إشارات Notch

إشارات Notch هي نظام اتصال قصير المدى بين الخلايا المتجاورة، حيث يقوم رباط مرتبط بالغشاء في إحدى الخلايا بتنشيط مستقبل Notch في خلية مجاورة. يؤدي التنشيط إلى انشطار المستقبل وإطلاق نطاقه داخل الخلوي، والذي ينتقل إلى النواة وينظم النسخ مباشرة، مما يجعل Notch مسارًا مباشرًا بشكل لافت من حدث اتصال خلوي إلى التعبير الجيني.

Definition

إشارات Notch هي مسار مجاور (juxtacrine) حيث يقوم رباط عبر الغشاء في خلية مرسلة للإشارة بالارتباط بمستقبل Notch في خلية مجاورة، مما يؤدي إلى انشطارات بروتينية متتالية تطلق النطاق داخل الخلوي لـNotch (NICD)؛ يدخل NICD النواة ويشكل معقدًا منشطًا للنسخ على الجينات المستهدفة.

Scope

يغطي المدخل تفاعل الرباط والمستقبل، والتحلل البروتيني المنظم الذي يطلق النطاق داخل الخلوي لـNotch، وعمله كمنظم للنسخ، وأدوار المسار في التطور والمرض. وهي مادة مرجعية حول الآلية، وليست إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف يولد الاتصال المباشر بين الخلايا إشارة نووية؟
• ما الدور الذي يلعبه التحلل البروتيني المنظم في التنشيط؟
• كيف يدفع Notch قرارات مصير الخلية بين الخلايا المتجاورة؟
• لماذا يمكن لنفس المسار أن يعمل كمسبب للسرطان أو مثبط للورم في أنسجة مختلفة؟

Key concepts

• إشارات التلامس الخلوي (Juxtacrine)
• مستقبلات Notch وروابط DSL
• التحلل البروتيني المنظم داخل الغشاء
• انشطار غاما-سيكريتاز
• النطاق داخل الخلوي لـNotch (NICD)
• معقد النسخ CSL/RBP-J
• التثبيط الجانبي واختيار مصير الخلية

Mechanisms

يرتبط رباط عبر الغشاء من عائلة DSL في إحدى الخلايا بمستقبل Notch في خلية مجاورة. يؤدي ارتباط الرباط، والذي غالبًا ما يكون مقترنًا بالسحب الميكانيكي، إلى تعريض المستقبل لانشطارات بروتينية متتالية، يتم تنفيذ آخرها بواسطة معقد غاما-سيكريتاز (gamma-secretase)، والذي يحرر النطاق داخل الخلوي لـNotch (NICD) من الغشاء. ينتقل NICD إلى النواة ويرتبط ببروتين CSL/RBP-J المرتبط بالحمض النووي مع المنشطات المساعدة، محولًا معقدًا مثبطًا إلى منشط للجينات المستهدفة لـNotch (Kopan & Ilagan, 2009). نظرًا لأن التنشيط يستهلك المستقبل، فإن الاستجابة عابرة بطبيعتها ومرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالاتصال الخلوي المستمر. يدمج المسار الإشارات للتحكم في قرارات المصير عبر العديد من السياقات التنموية (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

تحدث طفرات في مكونات Notch في عدة أنواع من السرطان، حيث يمكن أن يكون المسار إما منشطًا أو مثبطًا اعتمادًا على سياق النسيج، وتسبب طفرات Notch الموروثة اضطرابات نمو وأوعية دموية (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). يلخص هذا المدخل هذه الارتباطات كمعرفة أساسية وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج.

Evidence & guidelines

تأسست بيولوجيا Notch من خلال علم الوراثة التنموي والكيمياء الحيوية والدراسات الهيكلية الملخصة في المراجعات الموثوقة، وهي علم مرجعي وليست موضوعًا للإرشادات السريرية. تمثل المراجعات المذكورة آلية الإجماع.

History

وُصف جين Notch لأول مرة في ذبابة الفاكهة (Drosophila)، حيث أدى الفقد الجزئي إلى حواف أجنحة مشقوقة، وأسست عقود من العمل الوراثي دوره في قرارات مصير الخلية. ثم حددت الدراسات الجزيئية المستقبلات والروابط وآلية التنشيط البروتيني، وبلغت ذروتها في النظرة الحديثة لـNotch كمسار تحلل بروتيني منظم يغذي النسخ مباشرة.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

لماذا تشير Notch فقط بين الخلايا المتلامسة؟

يرتبط كل من الرباط والمستقبل في أغشية الخلايا المتجاورة، لذا يتطلب التنشيط اتصالًا فيزيائيًا مباشرًا؛ إنها إشارة مجاورة (juxtacrine) وليست إشارة قابلة للانتشار.

ما هو النطاق داخل الخلوي لـNotch؟

إنه الجزء من مستقبل Notch الذي يتم قطعه وتحريره من الغشاء عند التنشيط، ثم يعمل في النواة كجزء من معقد ينشط النسخ على الجينات المستهدفة.