تركيب الغلوبولين المناعي وتبديل النمط الإسوي

يُبنى كل جسم مضاد على نفس خطة الغلوبولين المناعي رباعي السلاسل، لكن المنطقة الثابتة من سلسلته الثقيلة تُصنفه إلى واحدة من خمس فئات رئيسية، أو أنماط إسوية، كل منها مناسب لمرحلة وموضع مختلف من الاستجابة المناعية. يتيح تبديل النمط الإسوي للخلية البائية المنشطة تغيير فئة سلسلتها الثقيلة مع الحفاظ على نفس التخصص المستضدي، مما يكيف النتيجة المؤثرة مع التهديد.

Definition

الغلوبولين المناعي هو بروتين سكري يتكون من سلاسل ثقيلة وخفيفة مزدوجة تحدد المنطقة الثابتة لسلسلته الثقيلة نمطه الإسوي؛ إعادة تركيب تبديل الفئة هي حدث إعادة تركيب الحمض النووي الذي يحل محل منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة بأخرى، مما يغير فئة الجسم المضاد دون تغيير منطقته المتغيرة المرتبطة بالمستضد.

Scope

يغطي الموضوع بنية الغلوبولين المناعي رباعي السلاسل، ومنطقتي Fab و Fc، والفئات البشرية الخمس (IgM، IgG، IgA، IgE، IgD) والفئات الفرعية للـ IgG، والعملية الجزيئية لإعادة تركيب تبديل الفئة التي يتم من خلالها تغيير النمط الإسوي المعبر عنه. يُقدم هذا كمناعة هيكلية وجزيئية، وليس كنصيحة سريرية.

Core questions

• كيف يفصل التركيب رباعي السلاسل ارتباط المستضد عن الوظيفة المؤثرة؟
• ما الذي يميز فئات الغلوبولين المناعي الخمس هيكليًا ووظيفيًا؟
• كيف تُغير الخلية البائية المنشطة نمطها الإسوي مع الحفاظ على التخصص؟
• ما هي الإشارات التي توجه النمط الإسوي الذي تُغير إليه الخلية البائية؟

Key concepts

• السلاسل الثقيلة والخفيفة
• شظايا Fab و Fc
• النطاقات المتغيرة والثابتة
• منطقة المفصلة
• فئات IgM، IgG، IgA، IgE، IgD
• الفئات الفرعية للـ IgG
• إنزيم سيتيدين دي أميناز المحفز بالتنشيط
• التبديل الموجه بالسيتوكينات

Key theories

نموذج إعادة تركيب تبديل الفئة

التبديل هو إعادة تركيب حذفية للحمض النووي في مناطق التبديل الواقعة قبل جينات المنطقة الثابتة، تبدأ بواسطة إنزيم سيتيدين دي أميناز المحفز بالتنشيط، والتي تحل محل المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة المعبر عنها مع ترك المنطقة المتغيرة المعاد ترتيبها سليمة.

Mechanisms

الوحدة الأساسية للغلوبولين المناعي هي سلسلتان ثقيلتان متطابقتان وسلسلتان خفيفتان متطابقتان ترتبطان معًا بواسطة روابط ثنائي الكبريتيد، لتشكيل حرف Y حيث ينتهي كل ذراع (Fab) بنطاق متغير يرتبط بالمستضد والجذع (Fc) هو المنطقة الثابتة. تحدد المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة الفئة: IgM هو أول جسم مضاد يُصنع وعادةً ما يكون خماسيًا جيدًا في التراص وتثبيت المتممة؛ IgG هو الجسم المضاد السائد أحادي الوحدة المتداول مع عدة فئات فرعية والجسم المضاد الرئيسي للاستجابة الثانوية؛ IgA هو الجسم المضاد الرئيسي للإفرازات المخاطية؛ IgE يرتبط بمستقبلات الخلايا البدينة والخلايا القاعدية؛ و IgD هو إلى حد كبير مستقبل سطحي للخلايا البائية الساذجة. بعد التنشيط، تُحدث إعادة تركيب تبديل الفئة كسورًا مزدوجة السلسلة في مناطق التبديل، تبدأ بواسطة إنزيم سيتيدين دي أميناز المحفز بالتنشيط، وتربط جين منطقة ثابتة أسفل التيار بالمنطقة المتغيرة الموجودة، بحيث يحمل النمط الإسوي الجديد نفس التخصص. تؤثر السيتوكينات من الخلايا التائية المساعدة على النمط الإسوي الذي يتم إنتاجه.

Clinical relevance

تُفيد أنماط الأنماط الإسوية في تفسير الفحوصات المصلية (على سبيل المثال، IgM مقابل IgG في التمييز بين التعرض الحديث والماضي)، وأساس المناعة المخاطية والحساسية، وتصميم العلاجات بالأجسام المضادة التي تُختار فئة Fc الخاصة بها للنشاط المؤثر المطلوب. هذه نقاط ميكانيكية وتفسيرية وليست تعليمات تشخيصية أو علاجية.

History

أرسى بورتر وإيدلمان نموذج الأربع سلاسل وشظايا Fab/Fc في الستينيات، وحصلا على جائزة نوبل لذلك. تم توضيح الأساس الجزيئي لتبديل الفئة على مدى العقود اللاحقة، مع إدراك أن السيتوكينات توجه اختيار النمط الإسوي وأن إنزيم سيتيدين دي أميناز المحفز بالتنشيط يبدأ كلاً من التبديل وفرط الطفرات الجسدية.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

أي فئة من الأجسام المضادة تظهر أولاً في الاستجابة الأولية؟

يُنتج IgM عادةً أولاً، قبل أن يؤدي تبديل الفئة إلى إنتاج IgG والأنماط الإسوية الأخرى؛ وهذا هو السبب في أن IgM غالبًا ما يُفسر كمؤشر على التعرض الحديث.

هل يغير تبديل الفئة المستضد الذي يتعرف عليه الجسم المضاد؟

لا. تُغير إعادة تركيب تبديل الفئة فقط المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة وبالتالي الفئة والوظيفة المؤثرة؛ بينما تُحفظ المنطقة المتغيرة والتخصص المستضدي.