بروتينات عائلة BCL-2 وموت الخلايا المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا

تتحكم عائلة بروتينات BCL-2 في المسار الداخلي للموت الخلوي المبرمج (الاستماتة) المعتمد على الميتوكوندريا، وذلك من خلال التحكم في نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. يحدد التوازن بين الأعضاء المعززة للبقاء والأعضاء المعززة للموت ما إذا كانت الخلية ستتجاوز العتبة لتلتزم بالموت.

Definition

بروتينات عائلة BCL-2 هي مجموعة من المنظمات ذات الصلة هيكليًا، تشترك في نطاقات تجانس BCL-2 (BH)، وتشمل أعضاء مضادة للموت الخلوي المبرمج، وأعضاء مؤثرة معززة للموت الخلوي المبرمج، وأعضاء BH3-only معززة للموت الخلوي المبرمج، والتي يتحكم تفاعلها الصافي في نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، وبالتالي في مسار الموت الخلوي المبرمج الداخلي.

Scope

يتناول هذا المدخل الفئات الوظيفية الثلاث لعائلة BCL-2، وكيف تنظم نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، وإطلاق السيتوكروم c وعوامل أخرى مسببة للموت الخلوي المبرمج، وكيف يتكامل هذا المسار الداخلي مع بقية آليات الموت الخلوي المبرمج. وهو يكمل المدخلات المتعلقة بالكاسبيز ومستقبلات الموت. هذا المدخل هو مرجع آلي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تحدد أعضاء عائلة BCL-2 ما إذا كانت الخلية تعيش أو تموت؟
• ما هي الفئات الوظيفية الثلاث وكيف تتفاعل؟
• كيف تتم زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا؟
• كيف يتصل هذا المسار الداخلي بتنشيط الكاسبيز؟

Key concepts

• الأعضاء المضادة للموت الخلوي المبرمج (مثل BCL-2، BCL-XL، MCL-1)
• المؤثرات المعززة للموت الخلوي المبرمج (BAX، BAK)
• بروتينات BH3-only (مثل BID، BIM، PUMA، NOXA)
• زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (MOMP)
• إطلاق السيتوكروم c
• تفاعلات نطاق BH3
• عتبة البقاء والالتزام بالموت

Mechanisms

تتألف العائلة من أعضاء مضادة للموت الخلوي المبرمج تعزز البقاء، والمؤثرات المعززة للموت الخلوي المبرمج BAX و BAK التي يمكنها زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، وبروتينات BH3-only التي تعمل كأجهزة استشعار علوية للإجهاد (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). عندما تسود إشارات الموت، تتجمع BAX و BAK لزيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكروم c وعوامل أخرى إلى العصارة الخلوية؛ ثم يدفع السيتوكروم c تجميع الأبتوسوم وتنشيط الكاسبيز-9، مما يربط عائلة BCL-2 بالكاسبيز المنفذة (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). تحدد الوفرة النسبية والتفاعلات الرابطة للأعضاء المعززة والمضادة للموت الخلوي المبرمج عتبة تحدد ما إذا كانت الخلية ستلتزم بالموت.

Clinical relevance

يساعد الإفراط في التعبير عن أعضاء عائلة BCL-2 المضادة للموت الخلوي المبرمج الخلايا السرطانية على التهرب من الموت ومقاومة العلاج، وهذا هو السبب في أن هذه العائلة تُعد مفهومًا محوريًا في فهم التهرب من الموت الخلوي المبرمج والأساس المنطقي وراء العوامل التي تحاكي بروتينات BH3-only (Youle & Strasser, 2008). يصف هذا المدخل الآليات وليس أساسًا لقرارات العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

يعكس المحتوى المراجعات التأسيسية والتكاملية لعائلة BCL-2 والموت الخلوي المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). وهي مادة مرجعية آلية، وليست إرشادات للممارسة السريرية.

History

تم تحديد BCL-2 لأول مرة كجين ورمي أولي يعزز البقاء بدلاً من التكاثر، مما أعاد صياغة السرطان جزئيًا كاضطراب في موت الخلايا المعيب. حددت الأعمال اللاحقة أعضاء العائلة المعززة والمضادة للموت الخلوي المبرمج، وأجهزة استشعار BH3-only، ودور BAX/BAK في زيادة نفاذية الميتوكوندريا، مما أرسى المسار الداخلي كقرار منظم للحياة أو الموت (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

كيف تحدد عائلة BCL-2 ما إذا كانت الخلية تموت؟

يحدد التوازن بين الأعضاء المضادة للموت الخلوي المبرمج التي تعزز البقاء والمؤثرات المعززة للموت الخلوي المبرمج وأجهزة استشعار BH3-only عتبة؛ عندما تسود الأعضاء المعززة للموت، تزداد نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا وتلتزم الخلية بالموت الخلوي المبرمج.

ما هي زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا؟

إنه الحدث الذي يتوسطه BAX/BAK والذي يطلق السيتوكروم c وعوامل أخرى مسببة للموت الخلوي المبرمج من الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تكوين الأبتوسوم وتنشيط الكاسبيز في المسار الداخلي.