Glutamate và Dẫn truyền thần kinh Axit Amin Kích thích

Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính của hệ thần kinh trung ương, thúc đẩy hầu hết các kích thích khớp thần kinh nhanh và là nền tảng của tính dẻo khớp thần kinh như sự tăng cường dài hạn. Nó hoạt động thông qua các thụ thể ionotropic (loại NMDA, AMPA và kainate) và một họ thụ thể glutamate chuyển hóa, và tín hiệu của nó phải được kiểm soát chặt chẽ vì sự kích hoạt quá mức có thể gây độc thần kinh (excitotoxic).

Definition

Dẫn truyền thần kinh glutamatergic là tín hiệu kích thích nhanh bởi axit amin glutamate, hoạt động thông qua các thụ thể ionotropic (kênh liên kết phối tử NMDA, AMPPA và kainate) và các thụ thể glutamate chuyển hóa (liên kết protein G), và được loại bỏ khỏi khớp thần kinh bởi các chất vận chuyển axit amin kích thích.

Scope

Chủ đề này bao gồm các họ thụ thể ionotropic và chuyển hóa của glutamate, vai trò của nó trong tính dẻo khớp thần kinh, các chất vận chuyển loại bỏ nó, và khái niệm độc thần kinh. Nó định hình tín hiệu glutamatergic như kiến thức tham khảo trong dược lý học hệ thần kinh trung ương và là mục tiêu của các chiến lược thuốc tâm thần và thần kinh mới nổi, mà không đưa ra hướng dẫn điều trị.

Core questions

• Glutamate tạo ra tín hiệu kích thích nhanh như thế nào?
• Điều gì phân biệt các thụ thể ionotropic NMDA, AMPA và kainate?
• Các thụ thể glutamate làm trung gian tính dẻo khớp thần kinh như thế nào?
• Độc thần kinh là gì và tại sao glutamate phải được điều hòa chặt chẽ?

Key concepts

• Glutamate là chất dẫn truyền kích thích chính
• Các thụ thể ionotropic: NMDA, AMPA, kainate
• Các thụ thể glutamate chuyển hóa
• Sự tăng cường dài hạn và tính dẻo khớp thần kinh
• Độc thần kinh
• Các chất vận chuyển axit amin kích thích

Key theories

Phát hiện trùng hợp thụ thể NMDA và tính dẻo

Giải thích rằng thụ thể NMDA, bằng cách yêu cầu cả liên kết glutamate và khử cực sau khớp thần kinh để giải phóng khối magiê của nó, hoạt động như một bộ dò trùng hợp làm nền tảng cho sự tăng cường khớp thần kinh phụ thuộc vào hoạt động như sự tăng cường dài hạn.

Các giả thuyết glutamate về bệnh tâm thần

Các giả thuyết cho rằng tín hiệu glutamatergic bị thay đổi, đặc biệt là thụ thể NMDA, góp phần vào bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm trạng, thúc đẩy nghiên cứu trị liệu nhắm mục tiêu vào glutamate.

Mechanisms

Glutamate được giải phóng liên kết với các thụ thể ionotropic là các kênh cation: thụ thể AMPA làm trung gian khử cực nhanh, trong khi thụ thể NMDA vừa liên kết phối tử vừa cổng điện áp và có tính thấm đối với canxi, cho phép chúng hoạt động như các bộ dò trùng hợp kích hoạt tính dẻo, như được mô tả chi tiết bởi Traynelis và cộng sự (2010). Các thụ thể glutamate chuyển hóa, được Niswender và Conn (2010) đánh giá, là các thụ thể liên kết protein G và điều chỉnh tính kích thích và giải phóng chất dẫn truyền thần kinh trong khoảng thời gian chậm hơn. Glutamate được loại bỏ bởi các chất vận chuyển axit amin kích thích, chủ yếu trên các tế bào hình sao; sự thất bại của quá trình loại bỏ này cho phép kích hoạt thụ thể quá mức và dòng canxi tràn vào, là cơ sở của tổn thương độc thần kinh. Do vai trò trung tâm của glutamate, tín hiệu bị thay đổi đã được đề xuất trong bệnh tâm thần phân liệt (Moghaddam & Javitt, 2012) và trong trầm cảm (Sanacora và cộng sự, 2012).

Clinical relevance

Các cơ chế glutamatergic có liên quan đến bệnh động kinh, tổn thương thần kinh do độc thần kinh, và các tình trạng tâm thần, và các thụ thể glutamate là một mục tiêu tích cực cho việc phát triển thuốc. Mục này mô tả các cơ chế và giả thuyết đó như tài liệu tham khảo về tín hiệu; nó không tư vấn về việc chẩn đoán, lựa chọn hoặc định liều bất kỳ phương pháp điều trị nào.

Evidence & guidelines

Phân loại thụ thể glutamate tuân theo danh pháp đồng thuận IUPHAR; các bài báo Pharmacological Reviews (Traynelis và cộng sự, 2010) và Annual Review (Niswender & Conn, 2010) được trích dẫn cung cấp các mô tả thụ thể có thẩm quyền được sử dụng ở đây.

History

Mặc dù các axit amin từ lâu đã được xem là các phân tử trao đổi chất hơn là phân tử tín hiệu, glutamate đã được xác định là chất dẫn truyền kích thích chủ đạo vào cuối thế kỷ XX. Việc mô tả thụ thể NMDA và vai trò của nó trong sự tăng cường dài hạn đã liên kết glutamate với học tập và trí nhớ, trong khi việc công nhận độc thần kinh và các giả thuyết glutamate về bệnh tâm thần đã mở rộng tầm quan trọng của nó vào thần kinh học và tâm thần học.

Debates

Mức độ trung tâm của rối loạn chức năng glutamatergic đối với bệnh tâm thần phân liệt là gì?

Giả thuyết glutamate, một phần được thúc đẩy bởi các tác dụng gây loạn thần của các chất đối kháng thụ thể NMDA, cạnh tranh và chồng chéo với các giải thích dopaminergic; vai trò nhân quả chính xác và ý nghĩa điều trị của nó vẫn đang được điều tra.

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

Tại sao glutamate được gọi là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính?

Bởi vì glutamate thúc đẩy hầu hết các dẫn truyền khớp thần kinh kích thích nhanh trong não, hoạt động thông qua các thụ thể ionotropic thấm cation làm khử cực các tế bào thần kinh đích, cân bằng sự ức chế do GABA cung cấp.

Độc thần kinh là gì?

Độc thần kinh là tổn thương hoặc chết của các tế bào thần kinh do kích hoạt thụ thể glutamate quá mức, đặc biệt thông qua sự xâm nhập của canxi qua các thụ thể NMDA khi glutamate không được loại bỏ đầy đủ khỏi khớp thần kinh.