Печінковий метаболізм лікарських засобів та цитохром P450

Печінка є основним місцем хімічної трансформації лікарських засобів та інших чужорідних сполук для їх виведення. Ця біотрансформація традиційно поділяється на реакції Фази I — переважно опосередковані суперродиною цитохромів P450 (CYP) — та реакції кон'югації Фази II. Відмінності в активності CYP, чи то генетичні, індуковані, чи інгібовані, є основним джерелом варіабельності індивідуальної відповіді на однаковий препарат.

Definition

Печінковий метаболізм лікарських засобів — це ферментативна біотрансформація лікарських засобів та ксенобіотиків печінкою, переважно шляхом реакцій Фази I, каталізованих цитохромами P450, та подальшої кон'югації в Фазі II, що перетворює ліпофільні сполуки на більш водорозчинні форми для виведення.

Scope

Стаття охоплює двофазну схему біотрансформації, роль ферментів цитохрому P450 (особливо CYP3A4 та інших основних ізоформ), метаболізм першого проходження та джерела міжіндивідуальної варіабельності — фармакогенетичний поліморфізм, індукцію та інгібування ферментів, а також лікарські взаємодії. Це довідковий опис фізіології метаболізму лікарських засобів, який не надає рекомендацій щодо дозування чи призначення.

Core questions

• Що відрізняє біотрансформацію Фази I від Фази II?
• Які ізоформи цитохрому P450 відповідають за більшість метаболізму лікарських засобів?
• Як індукція та інгібування ферментів призводять до лікарських взаємодій?
• Чому генетичний поліморфізм ферментів CYP спричиняє варіабельну відповідь на лікарські засоби?

Key concepts

• Фаза I (окиснення, відновлення, гідроліз)
• Фаза II (кон'югація: глюкуронідація, сульфатування, ацетилювання)
• Суперродина цитохромів P450
• CYP3A4 та інші основні ізоформи
• Метаболізм першого проходження (пресистемний)
• Індукція та інгібування ферментів
• Фармакогенетичний поліморфізм
• Лікарські взаємодії

Mechanisms

Ліпофільні лікарські засоби спочатку робляться більш реакційноздатними шляхом реакцій Фази I — головним чином окиснення, каталізованого мембранозв'язаними ферментами цитохрому P450 печінкової ендоплазматичної сітки — а потім кон'югуються в Фазі II до високо водорозчинних груп для біліарної або ниркової екскреції (Wilkinson, 2005). Невелика кількість ізоформ CYP, причому CYP3A4 метаболізує найбільшу частку клінічно використовуваних лікарських засобів, відповідає за більшість окисного метаболізму (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Оскільки перорально абсорбовані лікарські засоби проходять через стінку кишківника та печінку перед досягненням системної циркуляції, метаболізм першого проходження може суттєво зменшити частку пероральної дози, яка стає системно доступною. Активність CYP варіює між людьми через успадкований поліморфізм і модулюється іншими лікарськими засобами та продуктами харчування, які індукують або інгібують специфічні ферменти, що є механістичною основою багатьох лікарських взаємодій та фармакогенетичних відмінностей у відповіді (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Варіація печінкового метаболізму лікарських засобів допомагає пояснити, чому стандартні дози препаратів відрізняються між індивідами та чому деякі комбінації препаратів взаємодіють. Розуміння того, які ферменти метаболізують препарат, лежить в основі фармакогеноміки та прогнозування взаємодій. Ця стаття описує базову фізіологію і не є джерелом рекомендацій щодо дозування або індивідуального призначення.

Evidence & guidelines

Біохімія та клінічні наслідки печінкового метаболізму лікарських засобів описані в стандартних оглядах фармакології (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), з номенклатурою CYP, стандартизованою Nelson та колегами (2004), а фармакогеномічна основа сформульована Evans та Relling (1999).

History

Пігмент цитохрому P450 був ідентифікований наприкінці 1950-х та 1960-х років і поступово виділений у велику генну суперродину, зі стандартизованою номенклатурою, консолідованою Nelson та колегами (2004). Усвідомлення того, що поліморфізми цих ферментів лежать в основі варіабельної відповіді на лікарські засоби, дало початок галузі фармакогенетики, а пізніше — фармакогеноміки (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Яка різниця між метаболізмом Фази I та Фази II?

Реакції Фази I (переважно окиснення, каталізоване цитохромом P450) вводять або викривають реакційноздатну хімічну групу, тоді як реакції Фази II приєднують водорозчинну молекулу (наприклад, глюкуронову кислоту або сульфат), щоб сполука могла бути виведена.

Чому один і той самий препарат по-різному впливає на людей?

Успадковані відмінності в ферментах, що метаболізують лікарські засоби, а також індукція або інгібування цих ферментів іншими лікарськими засобами та продуктами харчування змінюють швидкість виведення препарату, що призводить до різних рівнів препарату в крові при однаковій дозі.