Амфетаміни та симпатоміметичні стимулятори

Амфетаміни є непрямими симпатоміметичними стимуляторами, центральні ефекти яких зумовлені вивільненням моноамінних нейромедіаторів — переважно дофаміну та норадреналіну — до синапсу. Як субстратні вивільнювачі вони діють на моноамінні транспортери способом, що відрізняє їх від стимуляторів з блокадою зворотного захоплення, чинячи потужний збуджуючий, локомоторний та підсилюючий ефекти.

Definition

Амфетаміни — це клас фенетиламінових симпатоміметичних стимуляторів, що підвищують синаптичні концентрації дофаміну та норадреналіну переважно шляхом дії як субстратів транспортерів, що сприяють зворотному транспорту (еклюзії) і порушують везикулярне зберігання моноамінів.

Scope

Тема охоплює молекулярну фармакологію амфетаміну та тісно пов'язаних симпатоміметичних стимуляторів: як вони проникають у нейрони через транспортери, перерозподіляють везикулярні запаси та обертають напрямок транспортерів для забезпечення невезикулярного виходу моноамінів. Механізм вивільнення протиставляється блокаді зворотного захоплення, а зв'язок між дофаміновим сплеском і підкріпленням та потенціалом зловживання розглянуто окремо. Матеріал є механістичною довідкою, а не клінічними рекомендаціями.

Core questions

• Як амфетаміни зумовлюють вивільнення моноамінів, а не просто блокують зворотне захоплення?
• Яку роль відіграють транспортери плазматичної мембрани та везикулярний моноамінний транспортер у дії амфетамінів?
• Чому механізм вивільнювача зумовлює сильний підсилюючий ефект і потенціал зловживання?

Key concepts

• Непряма симпатоміметична дія
• Субстратний тип вивільнювача моноамінів
• Зворотний транспорт (транспортерно-опосередкована еклюзія)
• Порушення везикулярного моноамінного транспортера (VMAT)
• Підвищення рівня дофаміну та норадреналіну
• Підкріплення та потенціал зловживання

Key theories

Модель транспортерно-опосередкованого зворотного транспорту (еклюзії)

Амфетаміни поглинаються як субстрати моноамінними транспортерами та, руйнуючи трансмембранні і везикулярні градієнти, змушують транспортери змінювати напрямок і вивільняти дофамін та норадреналін у синапс незалежно від потенціалів дії та злиття везикул.

Mechanisms

Амфетаміни є ліпофільними субстратами транспортерів. Вони переносяться в моноамінні нейрони дофаміновими, норадреналіновими та серотоніновими транспортерами, а потрапивши всередину, втручаються в роботу везикулярного моноамінного транспортера та послаблюють протонний градієнт, що утримує медіатор у везикулах. Внаслідок підвищення цитоплазматичного рівня моноамінів, а також перерозподілу транспортерів і змін трансмембранних іонних градієнтів транспортери плазматичної мембрани змінюють напрямок і перекачують медіатор з клітини — це невезикулярна, незалежна від потенціалу дії форма вивільнення (Sulzer, 2005). Цей механізм вивільнювача контрастує з інгібіторами зворотного захоплення, які лише сповільнюють кліренс вже вивільненого медіатора; прямі візуалізаційні порівняння показують, що амфетамін і метилфенідат підвищують рівень дофаміну різними шляхами (Schiffer et al., 2006). Виражене підвищення дофаміну в мезолімбічних шляхах пов'язує цей механізм із підкріпленням і потенціалом зловживання (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Амфетаміни є фармакологічно важливими препаратами в лікуванні розладів уваги та певних розладів сну, і водночас вони є підконтрольними речовинами через потенціал зловживання. Механістичний профіль пояснює як їх ефективність у підвищенні катехоламінергічної сигналізації, так і ризик неналежного застосування. Ця стаття має освітній характер і не містить рекомендацій щодо дозування або індивідуального лікування.

Epidemiology

Стимулятори амфетамінового типу відносяться до більш широко застосовуваних психоактивних речовин як у медичному, так і в немедичному контексті, а їхня тривала клінічна історія охоплює застосування як засобів для зниження апетиту, стимуляторів продуктивності та засобів для лікування розладів уваги (Heal et al., 2013). Детальні дані щодо поширеності та шкоди розглядаються в літературі, орієнтованій на залежність.

History

Амфетамін вперше синтезований у 1887 році і введений у медицину в 1930-х рр., після чого широко і часом неконтрольовано застосовувався, поки усвідомлення потенціалу зловживання та розробка регуляторних переліків не змінили його роль; фармакологічне розуміння механізму вивільнення було консолідоване в результаті подальших досліджень транспортерів (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Чи пояснюється ефект амфетамінів виключно зворотним транспортом?

Хоча транспортерно-опосередкована еклюзія є домінуючою моделлю, відносний внесок везикулярного виснаження, переміщення транспортерів і каналоподібних провідностей транспортерів у вивільнення, спричинене амфетаміном, залишається активною сферою механістичних дискусій.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Чим амфетаміни відрізняються від метилфенідату на молекулярному рівні?

Амфетаміни є субстратами транспортерів, що стимулюють активне вивільнення (еклюзію) дофаміну та норадреналіну, тоді як метилфенідат блокує транспортери, сповільнюючи зворотне захоплення; обидва підвищують позаклітинний рівень катехоламінів, але різними механістичними шляхами.

Чому амфетаміни називають непрямими симпатоміметиками?

Вони імітують активацію симпатичної нервової системи не прямим зв'язуванням з адренергічними рецепторами, а опосередковано — підвищуючи синаптичну доступність власних катехоламінів організму.