Агонізм, антагонізм та парціальний агонізм

Лікарські засоби, що зв'язуються з одним рецептором, можуть діяти протилежним чином. Агоніст активує рецептор і викликає відповідь; антагоніст зв'язується без активації і блокує дію агоністів; парціальний агоніст активує рецептор, але може забезпечити лише субмаксимальну відповідь навіть за повного насичення рецептора. Ці категорії разом з інверсним агонізмом класифікують лікарські засоби за тим, що їхнє зв'язування робить з активністю рецептора.

Definition

Агоніст зв'язується з рецептором і активує його, викликаючи відповідь; антагоніст зв'язується без активації і знижує ефект агоністів; парціальний агоніст зв'язується і активує рецептор, але дає лише субмаксимальний максимальний ефект; інверсний агоніст знижує конститутивну (агоністнезалежну) активність рецептора нижче базального рівня.

Scope

Ця тема визначає повний, парціальний та інверсний агонізм, конкурентний і неконкурентний антагонізм, пояснює молекулярну основу кожного з них з точки зору спорідненості та ефективності і окреслює їх прояви на кривих доза-відповідь. Це довідкова та навчальна стаття, що не рекомендує конкретних засобів або методів лікування.

Core questions

• Чим відрізняються агоніст, антагоніст і парціальний агоніст на молекулярному рівні?
• Як відрізняються конкурентний і неконкурентний (а також зворотній і незворотній) антагонізм?
• Чому парціальний агоніст може діяти як антагоніст у присутності повного агоніста?
• Що таке інверсний агоніст і що він говорить про конститутивну активність рецептора?

Key concepts

• Повний агоніст
• Парціальний агоніст
• Антагоніст (конкурентний і неконкурентний)
• Зворотній versus незворотній антагонізм
• Інверсний агоніст і конститутивна активність
• Переборна versus непереборна блокада
• Упереджений агонізм (функціональна селективність)
• Аналіз Шильда

Key theories

Дво- (та розширені) стаціонарні моделі рецепторів

Рецептори моделюються як такі, що перебувають у рівновазі між неактивною і активною конформаціями; агоністи переважно зв'язуються і стабілізують активний стан, антагоністи зв'язуються без зміщення рівноваги, парціальні агоністи зміщують її частково, а інверсні агоністи стабілізують неактивний стан — що дозволяє охопити весь спектр ефективності ліганда, включно з ефектами на конститутивну активність.

Операційна класифікація агонізму

Операційна модель Блека і Леффа виражає поведінку агоніста через спорідненість і трансдуктор (параметр ефективності), завдяки чому повний агонізм, парціальний агонізм та антагонізм постають як континуум значень ефективності, а не жорстко розмежовані категорії.

Mechanisms

Ліганди до рецептора відрізняються за ефективністю. Повний агоніст має високу ефективність, стабілізує активну конформацію рецептора і викликає максимальну відповідь тканини; парціальний агоніст має проміжну ефективність і не може викликати максимальну відповідь навіть за повного насичення рецептора, тому у присутності повного агоніста він знижує загальний ефект і поводиться як парціальний антагоніст. Конкурентний антагоніст оборотно зв'язується в тому самому місці, має нульову ефективність і зсуває криву залежності концентрації від відповіді агоніста вправо переборним чином (основа аналізу Шильда); неконкурентний або незворотній антагоніст пригнічує максимальну відповідь. Інверсний агоніст знижує активність рецептора нижче конститутивного базового рівня. Визнання упередженого агонізму, при якому ліганд активує певні низхідні сигнальні шляхи (наприклад, G-білок versus арестин) більше, ніж інші, уточнило просту дихотомію агоніст-антагоніст. Стандартизовані визначення цих термінів підтримуються міжнародною фармакологічною номенклатурою.

Clinical relevance

Класифікація препарату як агоніста, антагоніста, парціального агоніста або інверсного агоніста описує, як він модифікує активність свого мішеня відносно ендогенної сигналізації — зокрема, чи відтворює він, блокує або частково замінює природний медіатор. Ця стаття має концептуальний і навчальний характер та не надає рекомендацій щодо вибору або дозування таких препаратів.

Evidence & guidelines

Комітет IUPHAR з номенклатури рецепторів та класифікації лікарських засобів визначає агоніст, парціальний агоніст, інверсний агоніст та антагоніст, а також символи, що використовуються в аналізі потентності антагоністів (наприклад, pA2), забезпечуючи стандартизовану термінологію для класифікації дії лікарських засобів на рецептори.

History

Аріенс (внутрішня активність) і Стефенсон (ефективність) у 1950-х роках заклали концептуальну основу для розмежування повних і парціальних агоністів від антагоністів. Шильд розробив кількісний аналіз конкурентного антагонізму, а роботи Блека щодо рецепторних антагоністів продемонстрували терапевтичне значення селективного блокування. Подальше відкриття конститутивної активності рецепторів введло поняття інверсного агонізму, а дослідження арестинзалежної сигналізації Лефковіцем і колегами утвердили упереджений агонізм як подальше уточнення класифікації.

Debates

Наскільки реальним і корисним є упереджений агонізм?

Ліганди можуть переважно активувати одні низхідні сигнальні шляхи порівняно з іншими через той самий рецептор, що відкриває можливий шлях до розмежування бажаних і небажаних ефектів, проте надійне кількісне визначення упередженості та її трансляція у передбачувані клінічні результати залишаються методологічно дискусійними.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Як парціальний агоніст може одночасно діяти як антагоніст?

Оскільки він займає рецептори, але викликає лише субмаксимальний ефект, парціальний агоніст конкурує з повним агоністом за ті самі місця зв'язування; у присутності повного агоніста він знижує загальну відповідь, тому функціонально поводиться як антагоніст, водночас самостійно зберігаючи певний ефект.

Що таке інверсний агоніст?

Інверсний агоніст зв'язується з рецептором, що має певну базальну (конститутивну) активність, і знижує її нижче рівня спокою, виробляючи ефект, протилежний за напрямком агоністу, а не просто блокуючи дію агоніста.