Mekanismer för antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens är den ärftliga förmågan hos bakterier att växa i närvaro av en läkemedelskoncentration som normalt skulle hämma dem. Trots mångfalden av antibakteriella läkemedel besegrar bakterier dem genom ett litet antal biokemiska strategier – inaktivering av läkemedlet, modifiering eller skydd av dess mål, att hålla läkemedlet ute, eller att pumpa ut det – som kan kodas på kromosomen eller förvärvas från andra bakterier.

Definition

Antibiotikaresistens är den bakteriella populations förmåga att överleva och replikera vid läkemedelskoncentrationer som hämmar känsliga stammar, uppnådd genom enzymatisk läkemedelsinaktivering, målmodifiering eller -skydd, minskad permeabilitet eller aktiv efflux, kodad genom mutation eller genom förvärvade gener.

Scope

Artikeln organiserar resistens i dess centrala biokemiska mekanismer och dess genetiska grund, skiljer mellan inneboende och förvärvad resistens och förklarar hur horisontell genöverföring sprider resistensdeterminanter. Det är ett referens- och utbildningsämne om hur resistens fungerar; det behandlar inte hanteringen av resistenta infektioner.

Core questions

• Vilka är de fyra huvudsakliga biokemiska mekanismerna för resistens?
• Hur skiljer sig inneboende resistens från förvärvad resistens?
• Hur sprider mobila genetiska element resistensgener mellan bakterier?
• Varför ackumuleras multiresistens i vissa bakteriella populationer?

Key concepts

• Enzymatisk läkemedelsinaktivering (t.ex. beta-laktamaser, aminoglykosidmodifierande enzymer)
• Målmodifiering och målmålsskydd
• Minskad permeabilitet (porinbortfall)
• Aktiva effluxpumpar
• Inneboende kontra förvärvad resistens
• Horisontell genöverföring (plasmid, transposoner, integroner)
• Selektionstryck och multiresistens

Mechanisms

Resistens verkar genom fyra återkommande strategier. För det första, enzymatisk inaktivering, där bakterier producerar enzymer som kemiskt förändrar eller förstör läkemedlet – beta-laktamaser som hydrolyserar beta-laktamringen är arketypen (Bush & Bradford, 2016). För det andra, målmodifiering eller skydd, där mutation, enzymatisk modifiering av målet (såsom metylering av ribosomalt RNA), eller ett skyddande protein sänker läkemedelsbindningen. För det tredje, minskat upptag, ofta genom förlust eller modifiering av yttre membranporiner. För det fjärde, aktiv efflux, där membranpumpar stöter ut läkemedlet, ofta med ett brett substratspektrum som ger multiresistens (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Genetiskt sett är resistens antingen inneboende (en inneboende egenskap hos en art) eller förvärvad genom kromosomala mutationer eller genom horisontell genöverföring; plasmid, transposoner och integroner bär och blandar resistensgener mellan stammar och arter, vilket accelererar spridningen (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

De biokemiska och genetiska mekanismerna för resistens förklarar varför specifika organismer testar resistenta mot specifika läkemedel och hur resistens sprids genom populationer, vilket ligger till grund för övervakning, infektionskontroll och vårdhygien. Denna artikel beskriver dessa mekanismer för orientering och studier och ger ingen vägledning för behandling av resistenta infektioner.

Epidemiology

Bakteriell antimikrobiell resistens är en ledande global dödsorsak, associerad med uppskattningsvis 4,95 miljoner dödsfall år 2019 och direkt hänförlig till cirka 1,27 miljoner (Murray et al., 2022). Rörligheten hos resistensgener på plasmid, transposoner och integroner tillåter determinanter att korsa arter och att samlas i multiresistenta linjer (Partridge et al., 2018).

History

Resistens upptäcktes strax efter att de första antibakteriella medlen togs i bruk, och beta-laktamasaktivitet beskrevs redan innan penicillins utbredda kliniska användning. Under de följande decennierna omformade upptäckten av plasmidburen resistens och av integroner och transposoner resistens som en överförbar, ekologiskt rörlig egenskap snarare än en fast egenskap hos enskilda stammar (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Vilka är de huvudsakliga mekanismerna genom vilka bakterier motstår antibiotika?

Fyra återkommande strategier: inaktivering av läkemedlet med enzymer, modifiering eller skydd av läkemedlets mål, minskning av läkemedlets inträde i cellen och pumpning av läkemedlet ut via efflux.

Hur sprids antibiotikaresistens mellan bakterier?

Till stor del genom horisontell genöverföring, där resistensgener som bärs på mobila element som plasmid, transposoner och integroner rör sig mellan bakterier, ibland över olika arter.