Förändrad farmakokinetik vid sjukdom (njur- och leverinsufficiens)

Njur- och leverinsufficiens är de två organsvikter som mest förutsägbart förändrar läkemedelsfarmakokinetiken. Eftersom njurarna och levern är kroppens främsta vägar för eliminering av läkemedel och deras metaboliter minskar nedsatt njur- eller leverfunktion clearance, förlänger halveringstiden och kan öka läkemedelsexponeringen — därtill förändrar organsvikten läkemedelsfördelning och metabolism via sekundära effekter på proteinbindning, vätskebalans och blodflöde.

Definition

Förändrad farmakokinetik vid sjukdom avser de systematiska förändringar i läkemedels absorption, distribution, metabolism och eliminering som orsakas av organdysfunktion — i första hand njur- och leverinsufficiens — och som minskar clearance och förändrar läkemedelsexponering i förhållande till individer med normal organfunktion.

Scope

Detta ämne behandlar hur nedsatt njur- och leverfunktion förändrar absorption, distribution, metabolism och eliminering av läkemedel: minskad renal clearance av läkemedel och aktiva metaboliter; minskad hepatisk metabolism och förändrad förstapassageextraktion; samt de indirekta effekterna av organsjukdom på plasmaproteinbindning, distributionsvolym och uttryck av transportörer och enzymer. Det är ett mekanistiskt referensämne och ger inga doseringsregler.

Core questions

• Hur förändrar nedsatt njurfunktion clearance av renalt eliminerade läkemedel och metaboliter?
• Hur påverkar leverinsufficiens läkemedelsmetabolism och förstapassageextraktion?
• Hur förändrar organsjukdomar proteinbindning och distributionsvolym?
• Varför är effekten av insufficiens större för vissa läkemedel än för andra?

Key concepts

• Renal clearance och glomerulär filtration
• Hepatisk clearance och extraktionskvot
• Förstapassagesmetabolism
• Ansamling av aktiva och toxiska metaboliter
• Förändringar i plasmaproteinbindning
• Förändringar i distributionsvolym
• Förlängd halveringstid

Mechanisms

Njurarna eliminerar många läkemedel och vattenlösliga metaboliter via glomerulär filtration och tubulär transport, varför en sänkt glomerulär filtrationshastighet minskar renal clearance och kan medge ansamling av aktiva eller toxiska metaboliter (Hartmann et al., 2010). Levern eliminerar läkemedel via metabolism och biliär exkretion; leverinsufficiens minskar kapaciteten hos metaboliserande enzymer och förändrar, genom sänkt portalt blodflöde och störd sinusoidal arkitektur, förstapassageextraktionen så att oral biotillgänglighet för läkemedel med hög extraktion kan öka (Verbeeck, 2008). Båda sjukdomarna förändrar även plasmaproteinkoncentrationer och -bindning, förskjuter vätskebalansen och distributionsvolymen, och kan modulera uttrycket av metaboliserande enzymer och transportörer, varför exponeringsförändringarna återspeglar en kombination av minskad clearance och förändrad distribution (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Njur- och leverinsufficiens är bland de vanligaste orsakerna till att läkemedelsexponering avviker från den typiska vuxna, vilket gör dem centrala för evidensvärdering och för regulatoriska krav på organinsufficiensundersökningar. Detta uppslag förklarar dispositionsförändringarna för referens- och utbildningsändamål; det beskriver mekanismer och utgör inte underlag för dosering eller individuella behandlingsbeslut.

Evidence & guidelines

Kunskapen inom detta område vilar på klinisk-farmakologiska översikter av läkemedelsdisposition vid organinsufficiens. Regulatoriska myndigheter kräver och ger vägledning för dedikerade farmakokinetikstudier vid njur- och leverinsufficiens under läkemedelsutveckling, vilka karakteriserar hur insufficiensen förändrar exponeringen för ett givet läkemedel.

History

Från och med 1970-talet etablerade klinisk farmakologi att organsvikt systematiskt förändrar läkemedelshanteringen, med hepatisk förstapassagesmetabolism vid leversjukdom och renal eliminering vid njursvikt dokumenterade som de ledande mekanismerna. Detta arbete utgör grunden för det moderna kravet att läkemedel karakteriseras vid njur- och leverinsufficiens.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Varför ökar njur- eller leverinsufficiens läkemedelsexponeringen?

Dessa organ är de främsta vägarna för läkemedelseliminering; när deras funktion minskar sjunker clearance och halveringstiden förlängs, varför en given dos ger högre och mer utdragen läkemedelskoncentration.

Påverkar insufficiens alla läkemedel lika mycket?

Nej. Effekten är störst för läkemedel som i hög grad är beroende av det sviktande organet för eliminering, och mindre för läkemedel som till övervägande del elimineras av det andra organet eller via vägar som sjukdomen inte påverkar.