Alloigenkänning och allosensitisering

Alloigenkänning är den process genom vilken mottagarens immunsystem identifierar donatorns histokompatibilitetantigen som främmande — den molekylära startpunkten för den alloimmuna responsen. Allosensitisering är en föregående priming av denna respons, då en tidigare exponering för främmande HLA, via graviditet, transfusion eller ett tidigare transplantat, genererar immunologiskt minne och donatorsspecifika antikroppar som ökar risken för avstötning.

Definition

Alloigenkänning är igenkänning av icke-eget histokompatibilitetsantigen av mottagarens T-celler, via den direkta vägen (mottagarens T-celler engagerar intakta donator-MHC-molekyler på donatorns celler) och den indirekta vägen (mottagarens antigenpresenterande celler presenterar bearbetade donatorpeptider); allosensitisering är den pre-existerande alloimmuna primingen, inklusive donatorsspecifika antikroppar, som uppstår till följd av tidigare antigenexponering.

Scope

Detta uppslag behandlar de immunologiska begrepp som ligger till grund för transplantatavstötning snarare än en klinisk sjukdom: de direkta och indirekta vägarna för alloigenkänning, HLA:s roll som det dominerande alloantigen, samt hur sensitivering detekteras via antikroppstestning och korsmatchning. Det är en referens- och utbildningsbeskrivning och utgör inte klinisk vägledning.

Core questions

• Hur skiljer sig den direkta och den indirekta vägen för alloigenkänning?
• Varför är HLA-molekyler de främsta måltavlorna för den alloimmuna responsen?
• Hur förändrar tidigare sensitivering en mottagares transplantationsrisk, och hur mäts den?

Key concepts

• Humant leukocytantigen (HLA) / MHC
• Direkt alloigenkänning
• Indirekt alloigenkänning
• Allosensitisering (graviditet, transfusion, tidigare transplantat)
• Donatorsspecifika antikroppar
• Panel-reaktiv antikropp och beräknad PRA
• Korsmatchning
• Allorespons med immunologiskt minne

Key theories

Direkt och indirekt alloigenkänning

Mottagarens T-celler kan känna igen donatorantigen på två sätt: direkt, genom att engagera intakta donator-MHC-molekyler på donatorns celler, eller indirekt, genom att känna igen donatorhärledda peptider bearbetade och presenterade av mottagarens egna antigenpresenterande celler; de två vägarna skiljer sig i tidsförlopp och är kopplade till olika former av avstötning.

Mechanisms

Vid direkt alloigenkänning binder mottagarens T-celler intakta donator-MHC-molekyler på donatorns antigenpresenterande celler i transplantatet, vilket ger en kraftig tidig respons. Vid indirekt alloigenkänning tas donatorantigen upp, bearbetas och presenteras som peptider av mottagarens egna antigenpresenterande celler, vilket vidmakthåller responsen på längre sikt och ger stöd för antikroppsproduktion. Allosensitisering uppstår när en tidigare exponering för främmande HLA genererar minnesbildande T- och B-celler samt donatorsspecifika antikroppar, varför ett efterföljande transplantat med samma antigen möter en accelererad, antikroppsberedd respons. Sensitivering bedöms genom screening och karakterisering av HLA-antikroppar samt korsmatchning av donator och mottagare.

Clinical relevance

Förståelsen av alloigenkänning förklarar varför HLA-matchning och immunsuppression är centrala för transplantation, och karakterisering av sensitivering via antikroppstestning och korsmatchning utgör grunden för histokompatibilitetsbedömning och tolkning av immunologisk risk i transplantationsstudier. Detta uppslag beskriver begrepp och evidens och ger inga individualiserade kliniska rekommendationer.

Epidemiology

Sensitivering är vanligare hos mottagare med tidigare graviditeter, transfusioner eller transplantat, och högsensitiviserade kandidater har längre väntetider och högre risk för avstötning; konsensusbaserade testningsstandarder har utvecklats för att karakterisera HLA- och icke-HLA-antikroppar inom transplantationsprogram.

History

Insikten att histokompatibilitetantigen driver transplantatavstötning följde av tidiga transplantationsexperiment och upptäckten av HLA-systemet. Distinktionen mellan direkta och indirekta vägar för alloigenkänning klargjorde hur samma antigen kan utlösa olika responser, och utvecklingen av känsliga HLA-antikroppstester transformerade bedömningen av sensitivering och matchningen av donatorer till mottagare.

Debates

Hur bör HLA-antikroppsdata tolkas med avseende på risk?

Känsliga fastfasanalyser detekterar antikroppar vars kliniska signifikans varierar, och konsensusriktlinjer erkänner kvarstående osäkerhet kring tröskelvärden, icke-HLA-antikroppar och hur antikroppsdata bäst omsätts i riskbedömning.

Key figures

• Peter Medawar
• Philip Halloran
• Brian Nankivell
• Brian Tait

Seminal works

• nankivell-2010
• tait-2013

Frequently asked questions

Vad innebär det att vara sensitiverad inför en transplantation?

Det innebär att immunsystemet redan har primats mot främmande HLA, vanligtvis via en tidigare graviditet, transfusion eller transplantation, och därmed bär minnesbildande celler och donatorsspecifika antikroppar som ökar risken för att ett transplantat med dessa antigen stöts bort.

Vad är skillnaden mellan direkt och indirekt alloigenkänning?

Vid direkt alloigenkänning reagerar mottagarens T-celler på intakta donator-MHC-molekyler på donatorns celler; vid indirekt alloigenkänning reagerar de på donatorantigen som bearbetats och presenterats av mottagarens egna antigenpresenterande celler.