Syntes av binjurebarkshormoner och zonernas funktion

Binjurebarken omvandlar kolesterol till steroidhormoner via en ordnad serie enzymatiska reaktioner. Dess tre histologiska zoner uttrycker olika kombinationer av steroidogena enzymer, varför varje zon producerar en karakteristisk hormonklass: mineralokortikoider i den yttre zonen, glukokortikoider i den mellersta zonen och androgener i den inre zonen.

Definition

Syntes av binjurebarkshormoner är den enzymatiska omvandlingen av kolesterol till mineralokortikoider, glukokortikoider och adrenala androgener av barken, där var och en av dess tre zoner (glomerulosa, fasciculata, reticularis) producerar en distinkt steroidklass beroende på de enzymer den uttrycker.

Scope

Detta ämne behandlar biokemi i kortikal steroidogenes och principen för funktionell zonering. Det berör kolesterolsubstratet, det hastighetsbestämmande sidokedjeklyvningssteget, cytokrom P450- och hydroxysteroidddehydrogenasenzymerna, samt hur zonspecifikt enzymuttryck styr vägen mot aldosteron, kortisol eller DHEA. Reglering av glukokortikoider och mineralokortikoider samt märgen behandlas i sidoordnade ämnen.

Core questions

• Hur ingår kolesterol i den steroidogena vägen, och vad gör sidokedjeklyvningen till det hastighetsbestämmande steget?
• Vilka enzymer uttrycks i varje kortikal zon, och hur bestämmer det vilket hormon som produceras?
• Varför producerar zona glomerulosa aldosteron snarare än kortisol trots att de delar den mesta vägen?

Key concepts

• Kolesterol som steroidprekursor
• StAR-protein och kolesterolintag
• CYP11A1 (kolesterolsidokedjeklyvning)
• Funktionell zonering
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-hydroxylas) respektive CYP11B2 (aldosteronsyntas)
• CYP17A1 och kortisol/androgen-grenen
• Pregnenolon och progesteron som intermediärer

Mechanisms

Steroidogenesen inleds med det reglerade införandet av kolesterol i mitokondrien, underlättat av det steroidogena akutregulatoriska (StAR) proteinet; där omvandlar sidokedjeklyvningsenzym CYP11A1 kolesterol till pregnenolon, det bundna och hastighetsbestämmande steget som delas av alla kortikala zoner. Från pregnenolon beror den fortsatta vägen på vilka enzymer en zon uttrycker. Zona glomerulosa saknar CYP17A1 och uttrycker unikt aldosteronsyntas (CYP11B2), vilket kanaliserar steroider mot aldosteron. Zona fasciculata uttrycker CYP17A1 med 17-alfa-hydroxylasaktivitet och CYP11B1, vilket ger kortisol. Zona reticularis uttrycker CYP17A1 med stark 17,20-lyasaktivitet, vilket gynnar androgenerna DHEA och DHEA-sulfat. Denna zonspecifika enzymfördelning är den molekylära grunden för funktionell zonering.

Clinical relevance

Defekter i specifika steroidogena enzymer ger igenkännbara mönster av hormonöverskott och hormonbrist; de kongenitala binjurebarkshyperplasierna är det klassiska exemplet, där ett block vid ett steg omdirigerar prekursorer och förändrar produktion av glukokortikoider, mineralokortikoider och androgener. Kunskap om vägen förklarar varför dessa mönster uppstår. Denna artikel beskriver normal och störd biokemi i referenssyfte och utgör inte underlag för diagnos eller handläggning av enskilda individer.

Evidence & guidelines

Vägen och dess enzymologi är välestablerade och konsoliderade i omfattande översikter (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) och standardverk inom endokrinologi och fysiologi. Det råder bred konsensus om de enzymatiska stegen och zoneringen; detta ämne redogör för etablerad fysiologi snarare än omtvistade fynd.

History

Kortikala steroider isolerades och deras strukturer bestämdes under 1930- och 1940-talen, ett arbete för vilket Kendall, Reichstein och Hench delade Nobelpriset. Enzymologin klargjordes under den senare delen av 1900-talet då enskilda cytokrom P450-enzymer renades och klonades, och upptäckten av StAR-proteinet på 1990-talet förklarade det reglerade, hastighetsbestämmande kolesterolintaget som inleder vägen.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Vilket är det hastighetsbestämmande steget i adrenal steroidogenes?

Transporten av kolesterol in i mitokondrien, medierad av StAR-proteinet, följt av dess omvandling till pregnenolon av sidokedjeklyvningsenzym CYP11A1. Detta är det bundna steget som delas av alla tre kortikala zoner.

Varför är det bara zona glomerulosa som producerar aldosteron?

Eftersom glomerulosa unikt uttrycker aldosteronsyntas (CYP11B2) och saknar CYP17A1; frånvaron av 17-alfa-hydroxylering förhindrar kortisolsyntes och kanaliserar vägen mot aldosteron.