Amfetaminy i sympatykomimetyczne stymulanty

Amfetaminy są pośrednimi sympatykomimetykami, których działanie ośrodkowe wynika z wymuszenia uwalniania monoaminowych neuroprzekaźników — przede wszystkim dopaminy i noradrenaliny — do synapsy. Jako substratowe związki uwalniające działają one na transportery monoamin w sposób odróżniający je od stymulantów blokujących wychwyt zwrotny, wywołując silne efekty pobudzające, ruchowe i wzmacniające.

Definition

Amfetaminy są klasą fenetyloaminowych sympatykomimetycznych stymulantów, które zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy i noradrenaliny głównie poprzez działanie jako substraty transporterów, sprzyjając odwróconemu transportowi (efluksowi) i zaburzając pęcherzykowe magazynowanie monoamin.

Scope

Hasło obejmuje farmakologię molekularną amfetaminy i ściśle pokrewnych sympatykomimetycznych stymulantów: sposób, w jaki wnikają do neuronów przez transportery, redystrybuują pęcherzykowe zapasy i odwracają kierunek transporterów, wywołując niewesykularny wypływ (efluks) monoamin. Opisano w nim różnicę między tym mechanizmem uwalniającym a hamowaniem wychwytu zwrotnego oraz związek wynikającego z tego skoku dopaminy z układem nagrody i potencjałem uzależniającym. Jest to hasło mechanistyczne, nie stanowi wytycznych klinicznych.

Core questions

• Jak amfetaminy wywołują uwalnianie monoamin, zamiast jedynie blokować wychwyt zwrotny?
• Jaką rolę odgrywają transportery błony plazmatycznej i pęcherzykowy transporter monoamin w działaniu amfetaminy?
• Dlaczego mechanizm uwalniający przekłada się na silny potencjał wzmacniający i uzależniający?

Key concepts

• Pośrednie działanie sympatykomimetyczne
• Substratowy uwalniacz monoamin
• Odwrócony transport (efluks za pośrednictwem transporter)
• Zaburzenie pęcherzykowego transportera monoamin (VMAT)
• Wzrost stężenia dopaminy i noradrenaliny
• Wzmacnianie i potencjał uzależniający

Key theories

Model odwróconego transportu (efluksu) za pośrednictwem transporterów

Amfetaminy są pobierane jako substraty przez transportery monoamin i — poprzez zniesienie gradientów transmembranowych i pęcherzykowych — powodują, że transportery działają w odwrotnym kierunku, uwalniając dopaminę i noradrenalinę do synapsy niezależnie od potencjałów czynnościowych i fuzji pęcherzyków.

Mechanisms

Amfetaminy są lipofilowymi substratami transporterów. Są wprowadzane do neuronów monoaminergicznych przez transportery dopaminy, noradrenaliny i serotoniny, a wewnątrz zaburzają działanie pęcherzykowego transportera monoamin i osłabiają gradient protonowy utrzymujący neuroprzekaźnik zamknięty w pęcherzykach. Wynikający z tego wzrost cytoplazmatycznej puli monoamin, wraz z redystrybucją transporterów i zmianami transmembranowych gradientów jonowych, powoduje, że transportery błony plazmatycznej działają w odwrotnym kierunku i pompują neuroprzekaźnik poza komórkę — jest to niewezykularny, niezależny od potencjału czynnościowego rodzaj uwalniania (Sulzer, 2005). Ten mechanizm uwalniający różni się od inhibitorów wychwytu zwrotnego, które jedynie spowalniają usuwanie już uwolnionego neuroprzekaźnika; porównawcze badania obrazowe pokazują, że amfetamina i metylofenidat podnoszą stężenie dopaminy różnymi drogami (Schiffer i wsp., 2006). Wyraźny wzrost dopaminy w szlakach mezolimbicznych wiąże mechanizm działania z wzmacnianiem i potencjałem uzależniającym (Heal i wsp., 2013; Volkow i wsp., 2016).

Clinical relevance

Amfetaminy są farmakologicznie ważnymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń uwagi i pewnych zaburzeń snu, a jednocześnie są substancjami kontrolowanymi ze względu na potencjał uzależniający. Profil mechanistyczny wyjaśnia zarówno ich skuteczność w zwiększaniu katecholaminergicznego sygnalizowania, jak i podatność na nadużywanie. Niniejsze hasło ma charakter edukacyjny i nie zawiera zaleceń dotyczących dawkowania ani indywidualnego leczenia.

Epidemiology

Stymulanty amfetaminopodobne należą do szerzej stosowanych substancji psychoaktywnych zarówno w kontekście medycznym, jak i pozamedycznym, a ich długa historia kliniczna obejmuje stosowanie jako środki hamujące łaknienie, środki poprawiające wydajność oraz leki w zaburzeniach uwagi (Heal i wsp., 2013). Szczegółowe dane dotyczące rozpowszechnienia i szkód omówiono w literaturze poświęconej uzależnieniom.

History

Amfetamina została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1887 roku i wprowadzona do medycyny w latach 30. XX wieku, po czym była szeroko i niekiedy niekontrolowanie stosowana, zanim potencjał uzależniający i wprowadzenie regulacyjnych harmonogramów kontroli zmieniły jej rolę; farmakologiczne rozumienie mechanizmu uwalniającego zostało ugruntowane przez późniejsze badania transporterów (Heal i wsp., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Czy działanie amfetaminy można wyjaśnić wyłącznie odwróconym transportem?

Choć efluks za pośrednictwem transporterów jest dominującym modelem, względny udział opróżniania pęcherzyków, przemieszczania transporterów i kanałopodobnych przewodności transporterów w uwalnianiu monoamin wywołanym przez amfetaminę pozostaje aktywnym obszarem mechanistycznej dyskusji.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Czym amfetaminy różnią się od metylofenidatu na poziomie molekularnym?

Amfetaminy są substratami transporterów, które wywołują aktywne uwalnianie (efluks) dopaminy i noradrenaliny, podczas gdy metylofenidat blokuje transportery, spowalniając wychwyt zwrotny; obie substancje podnoszą pozakomórkowe stężenia katecholamin, lecz mechanistycznie odmiennymi drogami.

Dlaczego amfetaminy są nazywane pośrednimi sympatykomimetykami?

Naśladują one aktywację układu współczulnego nie przez bezpośrednie wiązanie z receptorami adrenergicznymi, lecz pośrednio — zwiększając synaptyczną dostępność własnych katecholamin organizmu.