Neurotransmisja adrenergiczna i fizjologia norepinefryny

Neurotransmisja adrenergiczna to przekazywanie chemiczne stosowane przez większość pozazwojowych neuronów współczulnych, które uwalniają katecholaminę — norepinefrynę — na adrenergiczne receptory komórek docelowych. Wraz z epinefryną uwalnianą z rdzenia nadnerczy układ ten pośredniczy w sercowo-naczyniowych, metabolicznych i dotyczących mięśni gładkich efektach pobudzenia współczulnego. Różnorodność podtypów receptorów adrenergicznych pozwala temu samemu przekaźnikowi wywoływać różne, a nawet przeciwne efekty w różnych tkankach.

Definition

Neurotransmisja adrenergiczna to proces, w którym norepinefryna (oraz krążąca epinefryna) jest syntetyzowana, uwalniana i działa na receptory adrenergiczne alfa i beta, pośrednicząc w efektach współczulnych; transmisja jest kończona głównie przez neuronalny wychwyt zwrotny i degradację enzymatyczną.

Scope

Temat obejmuje syntezę, uwalnianie, działanie receptorowe i zakończenie przekaźnictwa norepinefryny w układzie nerwowym współczulnym: biosyntezę katecholamin, klasyfikację receptorów adrenergicznych na rodziny alfa i beta oraz ich podtypy, szlaki przekazywania drugiego przekaźnika, przez które działają, oraz mechanizmy (wychwyt zwrotny i rozkład enzymatyczny) kończące transmisję. Jest to fizjologia referencyjna, a nie poradnictwo kliniczne ani informacje o dawkowaniu leków.

Core questions

• W jaki sposób norepinefryna jest syntetyzowana, magazynowana i uwalniana przez zakończenia nerwów współczulnych?
• Jakie są podtypy receptorów adrenergicznych alfa i beta i jakich szlaków przekazywania sygnału używają?
• W jaki sposób ten sam przekaźnik wywołuje różne efekty w różnych narządach?
• W jaki sposób jest zakończona sygnalizacja adrenergiczna?

Key concepts

• Norepinefryna i epinefryna (katecholaminy)
• Biosynteza katecholamin (tyrozyna → dopamina → norepinefryna)
• Receptory adrenergiczne alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 i beta-3
• Przekazywanie sygnału przez receptory sprzężone z białkiem G
• Neuronalny wychwyt zwrotny (transporter norepinefryny)
• Degradacja enzymatyczna (monoaminooksydaza, katecholo-O-metylotransferaza)
• Uwalnianie katecholamin z rdzenia nadnerczy
• Odpowiedzi swoiste dla tkanki (zależne od podtypu receptora)

Key theories

Klasyfikacja receptorów adrenergicznych alfa i beta

Ahlquist zaproponował, że różnorodne, a niekiedy przeciwne odpowiedzi na agonistów adrenergicznych można wyjaśnić istnieniem dwóch odrębnych typów receptorów — alfa i beta — różniących się względną wrażliwością na szereg katecholamin; ta klasyfikacja pozostaje podstawą farmakologii i fizjologii receptorów adrenergicznych.

Mechanisms

Zakończenia współczulne syntetyzują norepinefrynę z tyrozyny poprzez dopę i dopaminę, magazynują ją w pęcherzykach i uwalniają po depolaryzacji. Norepinefryna działa na receptory adrenergiczne, które są wszystkie receptorami sprzężonymi z białkiem G: receptory alfa-1 zazwyczaj sprzężone są z Gq i podwyższają stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia (np. skurcz naczyniowych mięśni gładkich); receptory alfa-2 sprzężone są z Gi i obniżają stężenie cyklicznego AMP, w tym presynaptyczne autoreceptory hamujące dalsze uwalnianie; receptory beta-1, beta-2 i beta-3 sprzężone są z Gs i podwyższają stężenie cyklicznego AMP, wywołując efekty takie jak wzrost częstości i kurczliwości serca (beta-1) lub rozkurcz mięśni gładkich w drogach oddechowych i naczyniach (beta-2). Ponieważ tkanki wykazują różne mieszaniny podtypów, jeden przekaźnik wywołuje narządowo-specyficzne odpowiedzi — spostrzeżenie zakorzenione w dwureceptorowej klasyfikacji Ahlquista (Ahlquist, 1948). Transmisja jest kończona głównie przez wychwyt zwrotny norepinefryny do zakończenia nerwowego za pośrednictwem transportera norepinefryny oraz przez degradację enzymatyczną przez monoaminooksydazę i katecholo-O-metylotransferazę (Kandel i wsp., 2021; Boron i Boulpaep, 2017).

Clinical relevance

Fizjologia adrenergiczna wyjaśnia, w jaki sposób układ współczulny zwiększa częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze, redystrybuuje przepływ krwi oraz mobilizuje energię, a także stanowi koncepcyjną podstawę zrozumienia wielu klas leków sercowo-naczyniowych i oddechowych. Niniejszy wpis przedstawia fizjologię opisową i nie stanowi podstawy do indywidualnych decyzji terapeutycznych ani o dawkowaniu.

Evidence & guidelines

Klasyfikacja receptorów i opisane tu przekazywanie sygnału wywodzą się z klasycznej pracy Ahlquista (1948) i są usystematyzowane w standardowych podręcznikach fizjologii i neurobiologii (Kandel i wsp., 2021; Boron i Boulpaep, 2017). Jako fizjologia referencyjna temat ten nie jest przedmiotem wytycznych klinicznych.

History

Prace Waltera Cannona z początku XX wieku ustaliły rolę układu współczulnego w mobilizowaniu organizmu i wskazały na substancję podobną do katecholamin — „sympathin” — jako jej chemiczny mediator (Cannon, 1929); przekaźnik ten został później zidentyfikowany jako norepinefryna. Badanie Raymonda Ahlquista z 1948 roku wprowadziło podział odpowiedzi adrenergicznych na typy receptorów alfa i beta, co na nowo ukształtowało fizjologię i farmakologię adrenergiczną i pozostaje fundamentem tej dziedziny (Ahlquist, 1948).

Key figures

• Raymond P. Ahlquist
• Walter B. Cannon
• Ulf von Euler

Seminal works

• ahlquist-1948
• cannon-1929

Frequently asked questions

Dlaczego norepinefryna może wywołać zarówno skurcz, jak i rozkurcz mięśni gładkich?

Ponieważ różne tkanki wykazują różne podtypy receptorów adrenergicznych: receptory alfa-1 zazwyczaj promują skurcz, natomiast receptory beta-2 promują rozkurcz, więc ten sam przekaźnik wywołuje przeciwne efekty w zależności od tego, który receptor przeważa.

W jaki sposób sygnalizacja norepinefrynowa jest wyłączana?

Głównie przez wychwyt zwrotny norepinefryny do zakończenia nerwowego za pośrednictwem transportera norepinefryny; rozkład enzymatyczny przez monoaminooksydazę i katecholo-O-metylotransferazę odpowiada za dalszą inaktywację.