Penambatan Molekuler dan Penapisan Virtual

Penambatan molekuler memprediksi bagaimana molekul kecil berikatan dengan target, dan penapisan virtual menerapkan metode ini serta metode terkait untuk memberi peringkat pada pustaka besar senyawa kandidat.

Definition

Metode komputasi yang memprediksi konformasi terikat dan afinitas relatif ligan terhadap target makromolekul dan menggunakan prediksi ini untuk memprioritaskan molekul kandidat.

Scope

Mencakup masalah penambatan dalam memprediksi posisi dan afinitas ikatan, algoritma pencarian konformasi, fungsi penilaian dan keterbatasannya, serta penapisan virtual berbasis struktur dan berbasis ligan dari pustaka senyawa. Berpusat pada aplikasi desain obat berbantuan komputer.

Core questions

• Bagaimana posisi ikatan ligan dicari dan diprediksi dalam situs target?
• Bagaimana fungsi penilaian memperkirakan afinitas ikatan, dan mengapa fungsi tersebut tidak sempurna?
• Bagaimana penapisan virtual menyaring pustaka besar secara efisien?
• Kapan pendekatan berbasis struktur versus berbasis ligan sesuai?

Key theories

Generasi dan penilaian posisi

Penambatan menguraikan prediksi ikatan menjadi pencarian posisi ligan yang masuk akal dan menilainya dengan fungsi perkiraan yang menyeimbangkan akurasi dengan kecepatan yang dibutuhkan untuk menyaring banyak molekul.

Penyaringan penapisan virtual

Peringkat komputasi menyaring pustaka besar menjadi serangkaian kandidat menjanjikan yang dapat dikelola untuk pengujian eksperimental, menggunakan penambatan berbasis struktur atau kesamaan berbasis ligan.

Clinical relevance

Penambatan dan penapisan virtual adalah alat inti penemuan obat berbasis struktur, membantu mengidentifikasi dan memprioritaskan senyawa hit dan lead serta merasionalisasi ikatan, sehingga memfokuskan kampanye eksperimental yang mahal.

History

Dimulai dengan program DOCK Kuntz pada awal 1980-an, penambatan berkembang seiring dengan pertumbuhan basis data struktural dan kekuatan komputasi; fungsi penilaian dan protokol penapisan virtual menjadi pusat penemuan farmasi sejak 1990-an dan seterusnya.

Debates

Keandalan fungsi penilaian

Fungsi penilaian mengorbankan kekakuan fisik demi kecepatan dan seringkali hanya memberi peringkat aktif sedikit lebih baik daripada kebetulan untuk afinitas, sehingga keandalan prediktif dan praktik validasi terbaiknya masih diperdebatkan.

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

Apakah skor penambatan yang baik menjamin pengikat yang kuat?

Tidak; fungsi penilaian bersifat perkiraan dan rentan terhadap positif palsu, sehingga penambatan paling baik digunakan untuk memperkaya dan memprioritaskan kandidat daripada memprediksi afinitas secara tepat tanpa konfirmasi eksperimental.

Apa perbedaan antara penambatan dan penapisan virtual?

Penambatan memprediksi bagaimana satu ligan mengikat target, sementara penapisan virtual menerapkan penambatan atau model lain di seluruh pustaka besar untuk memilih senyawa mana yang akan diuji.