Inhibisi Enzim Ireversibel

Inhibisi enzim ireversibel terjadi ketika suatu inhibitor membentuk ikatan yang stabil, biasanya kovalen, dengan enzim, sehingga secara permanen menghilangkan aktivitasnya. Berbeda dengan inhibitor reversibel, inhibitor ireversibel tidak dapat hanya berdisosiasi, sehingga aktivitas dipulihkan hanya ketika sel mensintesis enzim baru.

Definition

Inhibisi ireversibel adalah inaktivasi enzim oleh inhibitor yang membentuk ikatan yang stabil, biasanya kovalen, dengannya, menghasilkan hilangnya aktivitas katalitik yang bergantung waktu dan pada dasarnya permanen.

Scope

Entri ini mencakup inaktivasi kovalen, kasus khusus inhibitor berbasis mekanisme (bunuh diri), dan bagaimana inhibisi ireversibel dikarakterisasi secara kinetik oleh laju inaktivasi daripada oleh konstanta kesetimbangan. Ini adalah referensi biokimia dan metodologis, bukan panduan klinis.

Core questions

• Apakah inhibitor membentuk ikatan kovalen, dan apakah hilangnya aktivitas bergantung waktu?
• Apakah inhibitor reaktif dengan sendirinya atau diaktifkan oleh mesin katalitik enzim itu sendiri (berbasis mekanisme)?
• Bagaimana potensi dijelaskan ketika tidak ada kesetimbangan pengikatan?

Key concepts

• Pembentukan ikatan kovalen
• Hilangnya aktivitas yang bergantung waktu (progresif)
• Metrik potensi kinact/Ki
• Inhibitor berbasis mekanisme (bunuh diri)
• Pemulihan memerlukan sintesis enzim de novo

Key theories

Kinetika inaktivasi yang bergantung waktu

Inhibisi ireversibel dimodelkan sebagai pengikatan reversibel awal diikuti oleh langkah kimia ireversibel; potensi dijelaskan oleh konstanta laju orde kedua kinact/Ki (atau kinact/KI), sebagaimana diformalkan dalam analisis Kitz-Wilson tentang inaktivasi yang bergantung waktu.

Inaktivasi berbasis mekanisme (bunuh diri)

Inhibitor berbasis mekanisme adalah analog substrat yang tidak reaktif yang diubah oleh enzim menjadi spesies reaktif di situs aktifnya sendiri, yang kemudian membentuk ikatan kovalen dan menginaktivasi enzim, memberikan selektivitas target yang tinggi.

Mechanisms

Inhibitor ireversibel biasanya mengikat enzim secara reversibel dan kemudian mengalami langkah kimia ireversibel, paling sering membentuk ikatan kovalen dengan residu situs aktif, sehingga aktivitas hilang secara progresif seiring waktu dan dijelaskan oleh konstanta laju inaktivasi daripada konstanta kesetimbangan Ki; perlakuan Kitz-Wilson terhadap inaktivasi asetilkolinesterase menetapkan kerangka kinetik ini (Kitz & Wilson, 1962). Inhibitor berbasis mekanisme, atau bunuh diri, tidak reaktif sampai tindakan katalitik enzim itu sendiri mengubahnya menjadi zat antara reaktif di situs aktif, yang kemudian berikatan secara kovalen, memberikan selektivitas untuk enzim target (Rando, 1977). Inaktivasi kovalen dieksploitasi di banyak protease dan kelas enzim lainnya (Powers et al., 2002). Karena ikatannya stabil, aktivitas kembali hanya ketika enzim baru disintesis.

Clinical relevance

Beberapa kelas obat yang banyak digunakan bertindak sebagai inhibitor ireversibel atau berbasis mekanisme, dan ciri khasnya adalah durasi kerja yang diatur oleh resintesis enzim daripada oleh pembersihan obat (Copeland, 2013). Entri ini menjelaskan mekanisme untuk referensi dan pendidikan dan tidak memberikan saran dosis atau pengobatan.

History

Inaktivasi kovalen enzim dipelajari secara intensif melalui pekerjaan pada asetilkolinesterase dan agen organofosfat, dengan Kitz dan Wilson memberikan analisis kinetik yang berpengaruh terhadap inaktivasi yang bergantung waktu pada tahun 1962 (Kitz & Wilson, 1962). Konsep inhibitor berbasis mekanisme, yang dirancang untuk diaktifkan oleh enzim target itu sendiri, diartikulasikan pada tahun 1970-an (Rando, 1977) dan kemudian disurvei di seluruh kelas protease (Powers et al., 2002).

Key figures

• Irwin B. Wilson
• Richard Kitz
• Robert R. Rando
• James C. Powers

Seminal works

• kitz-wilson-1962
• rando-1977
• powers-2002

Frequently asked questions

Mengapa inhibisi ireversibel dijelaskan oleh laju daripada konstanta inhibisi?

Karena inhibitor membentuk ikatan kovalen yang stabil daripada mencapai kesetimbangan pengikatan, potensi ditangkap oleh seberapa cepat enzim diinaktivasi, diringkas oleh konstanta laju orde kedua kinact/Ki.

Apa yang membuat inhibitor berbasis mekanisme (bunuh diri) selektif?

Secara kimiawi tidak reaktif sampai mesin katalitik enzim target itu sendiri mengubahnya menjadi spesies reaktif di situs aktif, sehingga secara istimewa menginaktivasi enzim yang memprosesnya.