מחלות נוירודגנרטיביות ומחלות דמנציה

מחלות נוירודגנרטיביות ומחלות דמנציה הן משפחה של הפרעות כרוניות ומתקדמות, שבהן אובדן הדרגתי של נוירונים במוח או בחוט השדרה גורם לפגיעות מצטברות בקוגניציה, בתנועה, או בשניהם. מנקודת מבט נוירולוגית קלינית, הן כוללות את מחלת אלצהיימר ודמנציות אחרות, מחלת פרקינסון, דמנציה פרונטוטמפורלית, טרשת אמיוטרופית צידית (ALS), וטרשת נפוצה (MS), ובסך הכל הן מהוות נתח גדול ועולה מתוך הנטל העולמי של מחלות נוירולוגיות ככל שהאוכלוסייה מזדקנת.

Definition

מחלות נוירודגנרטיביות הן הפרעות המאופיינות באובדן מבני ותפקודי מתקדם של נוירונים, המקושר לעיתים קרובות לקיפול שגוי וצבירה של חלבונים ספציפיים (כגון עמילואיד-בטא, טאו, אלפא-סינוקלאין, או TDP-43), ומובילות לתסמונות קליניות של דמנציה, פגיעה בתנועה, או כשל של נוירוני המוטוריקה.

Scope

פרק זה מציג לקורא את המאפיינים המשותפים של מחלות נוירודגנרטיביות כקבוצה קלינית: פגיעות סלקטיבית של אוכלוסיות נוירונים, צבירה חריגה של חלבונים, מהלך מתקדם ובלתי הפיך ברובו, והתפשטות סטריאוטיפית של הפתולוגיה דרך אזורי מוח מקושרים. הוא ממסגר את הישויות הבודדות המתוארות כנושאים תחתיו במסגרת הנוירולוגיה הקלינית. זהו סקירת ייחוס של האופן שבו משפחת מחלות זו נתפסת, ולא מדריך לטיפול קליני.

Sub-topics

• Alzheimer Disease
• Amyotrophic Lateral Sclerosis
• Frontotemporal Dementia
• Multiple Sclerosis
• Parkinson Disease

Core questions

• מה גורם לאוכלוסיות נוירונים מסוימות להיות פגיעות באופן סלקטיבי בכל מחלה?
• כיצד חלבונים מקופלים באופן שגוי מצטברים ומתפשטים ברשתות עצביות?
• כיצד פתולוגיות מולקולריות שונות מתכנסות לתסמונות קליניות חופפות?
• כיצד סמנים ביולוגיים (ביומרקרים) יכולים להגדיר מחלות אלו באופן ביולוגי לפני הופעת תסמינים או במקביל להם?

Key concepts

• פגיעות נוירונלית סלקטיבית
• חלבון פתולוגי (Proteinopathy)
• עמילואיד-בטא, טאו, אלפא-סינוקלאין, ו-TDP-43
• מהלך מתקדם ובלתי הפיך
• נוירו-דלקת ותגובה גליאלית
• הגדרה מבוססת סמנים ביולוגיים למחלה
• פתולוגיה מעורבת במוחות מבוגרים

Key theories

קיפול שגוי וצבירת חלבונים

מחלות נוירודגנרטיביות רבות מאוחדות על ידי הצטברות של חלבונים ספציפיים מקופלים באופן שגוי למצבורים בלתי מסיסים, דבר המאפשר לקבץ אותן כחלבונים פתולוגיים (proteinopathies) (למשל, עמילואידופתיות, טאופתיות, סינוקלאינופתיות, ו-TDP-43 proteinopathies).

התפשטות דמוית-פראיון (Prion-like propagation)

מצבורי חלבון פתולוגיים יכולים לשמש כתבנית לקיפול שגוי של חלבון תקין ולהתפשט לאורך מסלולים מקושרים אנטומית, ובכך להציע מסגרת להבנת ההתקדמות הסטריאוטיפית של הפתולוגיה הנצפית במספר מחלות אלו.

Mechanisms

בתוך משפחה זו, המחלה נוטה להתחיל בקיפול שגוי וצבירה של חלבון אופייני בתוך נוירונים פגיעים, מלווה בתפקוד לקוי של הסינפסות, פגיעה בפינוי חלבונים, עקה מיטוכונדריאלית וחמצונית, ותגובה דלקתית גליאלית מתמשכת. הפתולוגיה מתחילה בדרך כלל באופן מוקדי ומתפשטת בתבנית סטריאוטיפית דרך מעגלים עצביים מקושרים, מה שמסייע להסביר מדוע תסמונות קליניות מתפתחות באופן צפוי לאורך שנים. חפיפה נפוצה: פתולוגיות מולקולריות שונות יכולות להוביל לתסמונות דומות, אותו חלבון יכול לגרום ליותר ממחלה אחת, ומוחות מבוגרים נושאים לעיתים קרובות פתולוגיות מעורבות, המטשטשות את הגבולות שהסיווג הקליני משרטט בחדות (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).

Clinical relevance

הבנת מחלות נוירודגנרטיביות כקבוצה מאפשרת להבין כיצד קלינאים וחוקרים מפרשים תסמונות חופפות, משלבים הערכה קלינית עם סמנים ביולוגיים בדימות ובנוזלי גוף, וחשיבה לגבי פרוגנוזה. סקירה זו מתארת כיצד משפחת המחלות מובנת ונחקרת; היא אינה מהווה בסיס לאבחון אישי או להחלטות טיפוליות.

Epidemiology

הפרעות נוירודגנרטיביות ומחלות נוירולוגיות קשורות הן בין הגורמים המובילים לנכות בעולם ומהוות גורם מוות משמעותי וגדל, כאשר הנטל עולה באופן ניכר ככל שהאוכלוסייה מזדקנת. דמנציות והפרעות תנועה שולטות בנטל זה במונחים אבסולוטיים, וניתוחי ה-Global Burden of Disease מתעדים עלייה ניכרת במקרים בעשורים האחרונים, המונעת במידה רבה על ידי שינויים דמוגרפיים (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).

History

ההכרה במחלות נוירודגנרטיביות נפרדות התפתחה לאורך יותר ממאה שנה, החל מתיאורים קליניים-פתולוגיים מהמאה ה-19 ותחילת המאה ה-20 ועד העידן המולקולרי. זיהוי החלבונים המצטברים בכל הפרעה, וההבנה כי חלבונים אלו יכולים להתפשט במערכת העצבים בתבניות סטריאוטיפיות, שינו את פני התחום סביב מנגנונים משותפים של חלבון פתולוגי והתפשטות, תוך שימור ההבחנות הקליניות בין הישויות (Dugger & Dickson, 2017).

Debates

האם יש לסווג מחלות אלו קלינית או מולקולרית?

מכיוון שחלבונים פתולוגיים שונים יכולים לגרום לתסמונות חופפות, ותסמונת אחת יכולה לנבוע ממספר פתולוגיות בסיסיות, קיים מתח מתמשך בין סיווג קליני מבוסס תסמונות לבין סיווג מולקולרי מבוסס סמנים ביולוגיים או פתולוגיה.

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

מה מקשר בין מחלות נוירודגנרטיביות שונות?

רוב המחלות חולקות אובדן נוירוני מתקדם הקשור לקיפול שגוי וצבירה של חלבונים ספציפיים, מהלך איטי ובלתי הפיך ברובו, ונטייה של הפתולוגיה להתפשט דרך אזורי מוח מקושרים, למרות שכל מחלה פוגעת בתאים שונים ומייצרת תסמינים שונים.

האם דמנציה זהה למחלה נוירודגנרטיבית?

לא. דמנציה היא תסמונת קלינית של ירידה קוגניטיבית נרכשת שיש לה סיבות רבות; מחלות נוירודגנרטיביות כגון מחלת אלצהיימר הן סיבות נפוצות לדמנציה, אך חלק מהמחלות הנוירודגנרטיביות (למשל, טרשת אמיוטרופית צידית) פוגעות בעיקר בתנועה ולא בקוגניציה.