התפתחות בריאות וחולי (Developmental Origins of Health and Disease - DOHaD)

מסגרת התפתחות הבריאות והמחלה (DOHaD) גורסת כי תנאים החווים בהתפתחות מוקדמת — במיוחד במהלך החיים העובריים והינקות — משפיעים על הסיכון למחלות כרוניות כגון מחלת לב כלילית, יתר לחץ דם וסוכרת מסוג 2 בבגרות. מתוך תצפיות שמקושרות למשקל לידה נמוך, המנבא מחלות לב וכלי דם ומחלות מטבוליות מאוחרות יותר, היא מציעה שהאורגניזם המתפתח מסתגל לסביבתו המוקדמת בדרכים בעלות השלכות מתמשכות.

Definition

התפתחות הבריאות והמחלה (developmental origins of health and disease, DOHaD) מתייחסת לעיקרון שלפיו חשיפות סביבתיות בתקופות רגישות של התפתחות מוקדמת — ובמיוחד ברחם — יכולות לשנות באופן קבוע את המבנה, הפיזיולוגיה והמטבוליזם, באופן המשפיע על הרגישות למחלות כרוניות שאינן מידבקות בשלבים מאוחרים יותר של החיים.

Scope

נושא זה מכסה את התצפית המרכזית המקשרת בין גדילה מוקדמת למחלות כרוניות מאוחרות יותר, את מושג הגמישות ההתפתחותית והתכנות (programming), את פרשנות התגובה החזויה-הסתגלתנית (predictive-adaptive-response), ואת הראיות האפידמיולוגיות מקבוצות לידה. זהו ערך התייחסותי וחינוכי על השערה מכניסטית ואפידמיולוגית, ולא מקור לייעוץ קליני או הקשור להריון.

Core questions

• כיצד קשורים גדילה מוקדמת והסביבה התוך-רחמית לסיכון למחלות כרוניות במבוגר?
• מה משמעות הדבר כאשר חשיפה מוגדרת כ"מתוכנתת התפתחותית" או "מוטמעת התפתחותית"?
• מדוע התאמות המיטיבות בשלבים מוקדמים של החיים עלולות להעלות את הסיכון למחלות בשלבים מאוחרים יותר?
• כיצד התפתחות מוקדמת וסביבה מאוחרת משפיעות זו על זו בקביעת מחלות?

Key concepts

• גמישות התפתחותית
• תקופות קריטיות ורגישות
• תכנות
• אי-התאמה בין סביבה מוקדמת לסביבה מאוחרת
• משקל לידה נמוך כסמן
• פנוטיפ חסכוני

Key theories

היפותזת המקור העוברי (ברקר)

תת-תזונה או תנאים שליליים במהלך תקופות קריטיות של התפתחות עוברית משנים באופן קבוע את מבנה הגוף ואת חילוף החומרים שלו, ומעלים את הסיכון למחלת לב כלילית, יתר לחץ דם וסוכרת בבגרות.

תגובה אדפטיבית חיזויית חיזוי

האורגניזם המתפתח משתמש ברמזים סביבתיים מוקדמים כדי לקבוע את הפיזיולוגיה שלו בציפייה לסביבה שלאחר הלידה; חוסר התאמה בין הסביבה החזויה לסביבה בפועל מאוחר יותר מגביר את הסיכון למחלות כרוניות.

Mechanisms

השערת DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) גורסת כי במהלך חלונות התפתחות רגישים, האורגניזם גמיש (plastic), כך שאותות תזונתיים וסביבתיים אחרים מעצבים את היווצרות האיברים ואת כיול המערכות המטבוליות והאנדוקריניות. הסתגלויות המסייעות להישרדות בסביבה תוך-רחמית מוגבלת עלולות להפוך לבלתי-מועילות אם הסביבה המאוחרת שונה, אי-התאמה זו נחשבת כתורמת למחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות. מצעים ביולוגיים מוצעים כוללים שינויים במבנה האיברים, שינויים מתמידים בנקודות קביעה מטבוליות (metabolic set-points) ואפיגנטיקה של ביטוי גנים, אם כי התרומה היחסית של כל אחד מהם נותרה שאלה מחקרית פעילה.

Clinical relevance

המסגרת מסייעת להסביר מדוע סמנים של התפתחות מוקדמת, כגון משקל לידה, קשורים לסיכון למחלות כרוניות מאוחרות יותר, ומדוע אסטרטגיות מניעה מסוימות מדגישות בריאות האם והילדות המוקדמת ברמת האוכלוסייה. היא מתארת כיצד רגישות למחלות עשויה להתבסס בחיים המוקדמים ומיועדת כרקע לפרשנות של עדויות, ולא כהנחיה לניהול הריון כלשהו או של פרט כלשהו.

Epidemiology

ההשערה נבעה ממחקרי עוקבה ומחקרי עוקבה היסטוריים שהראו קשרים הפוכים בין משקל לידה או גדילה מוקדמת לבין מחלת לב כלילית, יתר לחץ דם וסבילות לקויה לגלוקוז בשלבים מאוחרים יותר. קבוצות לידה עוקבות באוכלוסיות רבות תמכו באופן כללי בקשרים בין היבטים של גדילה מוקדמת לבין סיכון קרדיומטבולי במבוגרים, בעוד שהדיון נמשך לגבי עוצמתם, מנגנוניהם ותפקידם של גורמים מבלבלים.

History

הרעיון התגבש בעבודתם של דיוויד ברקר ועמיתיו בסוף שנות ה-80 ושנות ה-90 של המאה ה-20, אשר מחקריהם על רישומי לידה היסטוריים קישרו משקל לידה נמוך וגדילה לקויה של תינוקות למחלות לב וכלי דם ומחלות מטבוליות במבוגרים – השערת המקור העוברי, או השערת ברקר. מאמר המערכת של ברקר משנת 1990 ב-BMJ וסקירתו משנת 2002 מסגרו את המושג, אשר הורחב מאוחר יותר לפרדיגמת המקורות ההתפתחותיים ושולב עם אפידמיולוגיית מסלול החיים וחשיבה של תגובה אדפטיבית-חיזויית.

Debates

מהי מידת התרומה של הקשר בין משקל לידה לבין גורמים סיבתיים לעומת גורמים מבלבלים?

מבקרי המחקר טוענים כי קשרים בין גדילה מוקדמת למחלות בגיל הבגרות עשויים לשקף במידה חלקית גורמים מתערבים הקשורים למצב סוציו-אקונומי ולגורמים גנטיים משותפים, בעוד שתומכי הגישה מצביעים על עקביות בין אוכלוסיות ומנגנונים התפתחותיים סבירים; המחלוקת בנושא נמשכת.

Key figures

• David Barker
• Peter Gluckman
• Mark Hanson
• Kent Thornburg
• Johan Eriksson

Seminal works

• barker-1990
• barker-2002
• gluckman-2008

Frequently asked questions

האם השערת מקורות ההתפתחות (developmental-origins hypothesis) משמעה שלאורח חיים בבגרות אין חשיבות?

לא. המסגרת התיאורטית גורסת כי התפתחות מוקדמת וסביבה והתנהגות מאוחרות פועלות יחדיו; השפעות מוקדמות מעצבות את הפגיעות, אך חשיפות מאוחרות עדיין משפיעות במידה רבה על התפתחות מחלות כרוניות.

מדוע משקל לידה משמש לעיתים קרובות כל כך במחקר זה?

משקל הלידה הוא מדד מסכם נגיש הנרשם באופן שגרתי לגדילה עוברית ולסביבה התוך-רחמית; הוא משמש כמדד עקיף ולא כגורם סיבתי, וזו הסיבה שמחקרים בוחנים מעבר לו לדפוסי גדילה ומנגנוניה.