Terapeuttinen lääkeainemonitorointi ja kliiniset sovellukset

Terapeuttinen lääkeainemonitorointi (TDM) on kliinisen farmakokinetiikan soveltava haara, jossa mitattuja lääkeainepitoisuuksia käytetään farmakokineettisen päättelyn ohella tulkitsemaan ja yksilöimään lääkealtistusta. Se on hyödyllisintä lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen marginaali tehokkaiden ja toksisten pitoisuuksien välillä, suuri potilaiden välinen vaihtelu ja pitoisuus, joka ennustaa vaikutusta paremmin kuin annos.

Definition

Terapeuttinen lääkeainemonitorointi on biologisista nesteistä mitattujen lääkeaine- (tai metaboliitti-) pitoisuuksien tulkintaa farmakokineettisten ja farmakodynaamisten suhteiden valossa yksilöllisen annosmuutoksen tukemiseksi kohti määriteltyä kohdealtistusta.

Scope

Tämä osa perehdyttää lukijan siihen, miksi ja milloin lääkeainepitoisuuksia mitataan ja miten farmakokineettiset periaatteet yhdistävät annoksen pitoisuuteen ja pitoisuuden vaikutukseen. Se esittelee kohdepitoisuusidean, vaihtelun lähteet, jotka tekevät kiinteästä annoksesta epäluotettavan, sekä lataus- ja ylläpitoannostelun logiikan. Kunkin osa-alueen yksityiskohtainen käsittely on delegoitu alateemoille. Se on yleiskatsaus menetelmiin, ei kliininen annosteluohjeistus.

Sub-topics

• Loading and Maintenance Dosing Strategies
• Sources of Pharmacokinetic Variability
• Therapeutic Windows and Target Concentrations

Core questions

• Mitä hyötyä lääkeainepitoisuuden mittaamisesta on annoksen ja kliinisen vasteen havainnoinnin lisäksi?
• Miten farmakokineettiset parametrit (puhdistuma, jakautumistilavuus, puoliintumisaika) yhdistävät annostelujärjestelmän potilaan kokemiin pitoisuuksiin?
• Mikä kohdepitoisuus tai altistusindeksi ennustaa parhaiten tehoa ja toksisuutta tietylle lääkkeelle?
• Miten näytteenottoaika suhteessa annokseen tulisi valita, jotta mitattu pitoisuus olisi tulkittavissa?

Key concepts

• Kohdepitoisuus ja terapeuttinen alue
• Puhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika
• Vakioitila ja aika vakioitilaan
• Trough-, peak- ja AUC-näytteenotto
• Potilaiden välinen ja potilaan sisäinen vaihtelu
• Lataus- vs. ylläpitoannostelu
• TDM-ehdokaslääkkeet (kapea indeksi, vaihteleva kinetiikka, pitoisuus-vaikutus-kytkös)

Key theories

Farmakokineettis-farmakodynaaminen (PK-PD) kytkös

Vaikutus mallinnetaan pitoisuuden funktiona annoksen sijaan, farmakokinetiikan kuvatessa, miten elimistö tuottaa pitoisuus-aikaprofiilin, ja farmakodynamiikan kuvatessa, miten tämä profiili tuottaa vaikutuksen; tämä kytkös on käsitteellinen perusta mitatun pitoisuuden käyttämiselle annostelun ohjaamiseen.

Mechanisms

Annostelujärjestelmä vuorovaikuttaa potilaan puhdistuman ja jakautumistilavuuden kanssa tuottaen pitoisuus-aikaprofiilin; farmakodynamiikka sitten kartoittaa tämän profiilin vaikutukseen. Kun näiden parametrien vaihtelu on suurta ja pitoisuus ennustaa vaikutusta paremmin kuin annos, mitattu pitoisuus sisältää tietoa, jota pelkkä annostelujärjestelmä ei tarjoa. TDM sulkee tämän silmukan: määriteltynä aikana otettu näyte verrataan kohdealtistukseen, ja annostelujärjestelmää harkitaan uudelleen potilaan profiilin siirtämiseksi kohti kyseistä kohdetta. Samat farmakokineettiset suhteet selittävät, miksi latausannos täyttää jakautumistilavuuden nopeasti, kun taas ylläpitovauhdin on vastattava puhdistumaa vakioitilan ylläpitämiseksi.

Clinical relevance

TDM tukee useiden lääkeaineryhmien rationaalista käyttöä, joille kiinteä annostelu on epäluotettavaa, ja sen ymmärtäminen on osa farmakologian ja laboratoriodatan tulkintaa terveysaloilla. Tämä artikkeli kuvaa menetelmän, jolla altistusta yksilöidään, ja sen arvoa koskevan näytön; se on opetuksellista referenssimateriaalia eikä lähde annostelusuosituksille yksittäiselle potilaalle.

Evidence & guidelines

Systemaattinen arviointi on osoittanut, että TDM:n kliininen ja taloudellinen arvo on hyvin tuettu joidenkin lääkkeiden osalta ja heikompi toisten osalta, joten sen käyttö on lääkesidonnaista eikä universaalia (Touw et al., 2005). Perustavanlaatuisen PK-PD-kehyksen, joka oikeuttaa pitoisuusohjatun annostelun, muotoilivat Holford ja Sheiner (1981), ja standarditekstit, kuten Rowland ja Tozer (2011), kodifioivat taustalla olevat farmakokineettiset käsitteet.

History

Rutiininomainen pitoisuusmittaus tuli mahdolliseksi, kun immunomääritykset ja kromatografiset menetelmät levisivät kliinisiin laboratorioihin 1960- ja 1970-luvuilla, samanaikaisesti kliinisen farmakokinetiikan kypsymisen kanssa tieteenalana. Holfordin ja Sheinerin vuonna 1981 julkaisema farmakokineettisen-farmakodynaamisen mallinnuksen synteesi antoi käytännölle kvantitatiivisen perustelun, ja seuraavina vuosikymmeninä tarkennettiin, mitkä lääkkeet hyötyvät ja mitkä altistusindeksit ovat kohdennettavissa.

Debates

Mitä lääkkeitä rutiinimonitorointi todella hyödyttää?

Kliinisen ja kustannushyödyn näyttö on vahva joidenkin aineiden osalta ja rajallinen toisten osalta, joten kattavaa monitorointia ei voida perustella; lääkkeiden valinta kapean terapeuttisen indeksin, kineettisen vaihtelun ja selkeän pitoisuus-vaikutussuhteen perusteella on edelleen harkintaa, johon näyttö antaa pohjaa.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Tarvitseeko jokainen lääke terapeuttista lääkeainemonitorointia?

Ei. Monitorointi lisää tietoa pääasiassa lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, suuri ennakoimaton vaihtelu käsittelyssä ja pitoisuus, joka ennustaa vaikutusta paremmin kuin annos; useimmille lääkkeille kliininen vaste ja annos ovat riittäviä ohjenuoria.

Mikä ero on TDM:llä ja farmakokinetiikalla yleensä?

Farmakokinetiikka on tiede, joka kuvaa, miten elimistö käsittelee lääkkeitä; terapeuttinen lääkeainemonitorointi on sen soveltava käyttö potilaan vierellä, jossa mitattuja pitoisuuksia tulkitaan farmakokineettisten periaatteiden avulla altistuksen yksilöimiseksi.