Maksan lääkeainemetabolia ja sytokromi P450

Maksa on ensisijainen paikka, jossa lääkeaineet ja muut vierasaineet muuttuvat kemiallisesti eliminoitumista varten. Tämä biotransformaatio jaetaan perinteisesti vaiheen I reaktioihin – joita sytokromi P450 (CYP) -superperhe hallitsee – ja vaiheen II konjugaatioreaktioihin. CYP-aktiivisuuden erot, olivatpa ne geneettisiä, indusoituja tai estettyjä, ovat merkittävä syy yksilöiden väliseen vaihteluun siinä, miten he reagoivat samaan lääkkeeseen.

Definition

Maksan lääkeainemetabolia on entsymaattinen biotransformaatio lääkeaineista ja ksenobiooteista maksassa, pääasiassa sytokromi P450:n katalysoimien vaiheen I reaktioiden ja sitä seuraavien vaiheen II konjugaatioiden kautta, muuntaen lipofiiliset yhdisteet vesiliukoisemmiksi muodoiksi erittymistä varten.

Scope

Tämä tietue kattaa biotransformaation kaksivaiheisen mallin, sytokromi P450 -entsyymien (erityisesti CYP3A4 ja muiden tärkeimpien isoformien) roolin, ensikierron metabolian sekä yksilöiden välisen vaihtelun lähteet – farmakogeneettisen polymorfismin, entsyymi-induktion ja -inhibition sekä lääke-lääke-interaktiot. Se on viitekuvaus lääkeaineita metabolisoivasta fysiologiasta, eikä se tarjoa annostelu- tai määräämisohjeita.

Core questions

• Mikä erottaa vaiheen I vaiheen II biotransformaatiosta?
• Mitkä sytokromi P450 -isoformit käsittelevät suurinta osaa lääkeainemetaboliasta?
• Miten entsyymi-induktio ja -inhibitio tuottavat lääke-lääke-interaktioita?
• Miksi CYP-entsyymien geneettiset polymorfismit aiheuttavat vaihtelevaa lääkeainevastetta?

Key concepts

• Vaihe I (hapetus, pelkistys, hydrolyysi)
• Vaihe II (konjugaatio: glukuronidaatio, sulfataatio, asetylointi)
• Sytokromi P450 -superperhe
• CYP3A4 ja muut tärkeimmät isoformit
• Ensikierron (presysteeminen) metabolia
• Entsyymi-induktio ja -inhibitio
• Farmakogeneettinen polymorfismi
• Lääke-lääke-interaktiot

Mechanisms

Lipofiiliset lääkkeet muuttuvat ensin reaktiivisemmiksi vaiheen I reaktioissa – pääasiassa maksan endoplasmisen retikulumin kalvobundneiden sytokromi P450 -entsyymien katalysoimassa hapetuksessa – ja konjugoidaan sitten vaiheessa II erittäin vesiliukoisiksi ryhmiksi sappi- tai munuaiseritystä varten (Wilkinson, 2005). Pieni määrä CYP-isoformeja, joista CYP3A4 metaboloi suurimman osan kliinisesti käytetyistä lääkkeistä, vastaa suurimmasta osasta hapetusmetaboliasta (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Koska suun kautta imeytyneet lääkkeet kulkevat suolen seinämän ja maksan läpi ennen systeemiseen verenkiertoon pääsyä, ensikierron metabolia voi merkittävästi vähentää systeemiseen saatavilla olevan oraalisen annoksen osuutta. CYP-aktiivisuus vaihtelee ihmisten välillä perittyjen polymorfismien kautta ja sitä modifioivat muut lääkkeet ja ruoat, jotka indusoivat tai estävät tiettyjä entsyymejä, mikä on monien lääke-lääke-interaktioiden ja farmakogeneettisten erojen mekanistinen perusta vasteessa (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Maksan lääkeainemetabolian vaihtelu auttaa selittämään, miksi standardiannokset vaihtelevat yksilöiden välillä ja miksi jotkut lääkeyhdistelmät ovat vuorovaikutuksessa. Sen ymmärtäminen, mitkä entsyymit metabolisoivat lääkettä, on farmakogenomiikan ja interaktioprognostiikan perusta. Tämä tietue kuvaa taustalla olevaa fysiologiaa, eikä se ole lähde annostussuosituksille tai yksilöidyille määräämisohjeille.

Evidence & guidelines

Maksan lääkeainemetabolian biokemiaa ja kliinisiä vaikutuksia kuvataan standardeissa farmakologian katsauksissa (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), CYP-nomenklatuuri on standardoitu Nelsonin ja kollegoiden toimesta (2004) ja farmakogenominen kehys on artikuloitu Evansin ja Rellingin toimesta (1999).

History

Sytokromi P450 -pigmentti tunnistettiin 1950-luvun lopulla ja 1960-luvulla ja se erotettiin vähitellen suureksi geenisuperperheeksi, jonka nomenklatuuri on standardoitu Nelsonin ja kollegoiden toimesta (2004). Tunnustus siitä, että polymorfismit näissä entsyymeissä ovat vaihtelevan lääkeainevasteen taustalla, synnytti farmakogenetiikan ja myöhemmin farmakogenomiikan alan (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Mikä on ero vaiheen I ja vaiheen II metabolian välillä?

Vaiheen I reaktiot (pääasiassa sytokromi P450:n katalysoima hapetus) tuovat esiin tai paljastavat reaktiivisen kemiallisen ryhmän, kun taas vaiheen II reaktiot liittävät vesiliukoisen molekyylin (kuten glukuronihapon tai sulfaatin), jotta yhdiste voidaan erittää.

Miksi sama lääke vaikuttaa ihmisiin eri tavalla?

Perinnölliset erot lääkeaineita metabolisoivissa entsyymeissä sekä muiden lääkkeiden ja ruokien aiheuttama näiden entsyymien induktio tai inhibitio muuttavat lääkkeen poistumisnopeutta, tuottaen erilaisia veritasoja samasta annoksesta.