Kemiallinen toksisuus ja lääkkeiden aiheuttamat kudosvauriot

Kemiallinen toksisuus ja lääkkeiden aiheuttamat kudosvauriot on terapeuttisten lääkkeiden, teollisuus- ja kotitalouskemikaalien sekä ympäristömyrkkyjen tuottamien kudosvaurioiden tutkimusta. Se selittää, miten eksogeeniset yhdisteet – suoraan tai metabolisen aktivaation jälkeen – vahingoittavat soluja, miksi vaurio on usein annosriippuvainen mutta joskus ennakoimaton ja miksi tietyt elimet, kuten maksa ja munuaiset, ovat toistuvia kohteita.

Definition

Kemiallinen toksisuus ja lääkkeiden aiheuttamat kudosvauriot viittaa eksogeenisten kemikaalien ja lääkkeiden aiheuttamiin rakenteellisiin ja toiminnallisiin solu- tai kudosvaurioihin, jotka johtuvat joko aineen tai sen reaktiivisten metaboliittien annosriippuvaisesta (intrinsisestä) vaikutuksesta tai idiopaattisesta, isäntäriippuvaisesta reaktiosta.

Scope

Aihealue kattaa kemiallisten ja lääkeaineiden aiheuttamien vaurioiden pääasialliset mekanismit (suora sytotoksisuus, reaktiivisten metaboliittien muodostuminen, oksidatiivinen stressi sekä immuunivälitteiset tai idiopaattiset reaktiot), ennakoitavan ja idiopaattisen toksisuuden eron sekä niiden tuottamat elinvauriokuvioinnit. Se on kuvaus mekanismeista ja morfologiasta, ei ohjeistus annosteluun, vastalääkkeisiin tai myrkytysten kliiniseen hoitoon.

Core questions

• Miten lääkkeet ja kemikaalit vahingoittavat soluja suoraan verrattuna reaktiivisten metaboliittien kautta?
• Mikä erottaa ennakoitavan, annosriippuvaisen (intrinsisen) toksisuuden idiopaattisesta, isäntäriippuvaisesta vauriosta?
• Miksi maksa ja munuaiset ovat erityisen alttiita kemiallisille ja lääkeaineiden aiheuttamille vaurioille?
• Miten immuunimekanismit vaikuttavat lääkkeiden aiheuttamiin kudosvaurioihin?

Key concepts

• Intrinsinen (annosriippuvainen) toksisuus
• Idiopaattinen lääkereaktio
• Reaktiivisten metaboliittien muodostuminen
• Glutationin ehtyminen
• Oksidatiivinen stressi
• Hapteen ja immuunivälitteinen vaurio
• Kohde-elin toksisuus (hepatotoksisuus, nefrotoxisuus)

Mechanisms

Kemialliset ja lääkeaineiden aiheuttamat vauriot noudattavat kahta yleistä kuviota. Intrinsinen toksisuus on annosriippuvaista ja ennakoitavaa: aine tai reaktiivinen metaboliitti vahingoittaa soluja, kun kynnysarvo ylittyy. Parasetamoli on klassinen esimerkki – suuressa altistuksessa sen reaktiivinen metaboliitti NAPQI ylittää glutationin kapasiteetin ja sitoutuu maksasolujen proteiineihin aiheuttaen keskuslaskimonektroosia (Larson, 2007). Idiopaattinen vaurio sen sijaan on suurelta osin annosriippumaton ja riippuu isäntätekijöistä; reaktiivisten metaboliittien ja adaptiivisen immuunijärjestelmän uskotaan yhdistyvän siten, että vain alttiit yksilöt sairastuvat, mikä tekee tällaisista reaktioista harvinaisia, mutta vakavia ja vaikeasti ennakoitavia (Uetrecht, 2019). Molempien kuvioiden taustalla ovat toistuvat solutapahtumat – kovalenttinen sitoutuminen proteiineihin ja DNA:han, oksidatiivinen stressi, mitokondrioiden toimintahäiriöt sekä tulehduksellinen tai immuunivahvistus – ja elin, joka absorboi, metaboloituu tai erittää ainetta (usein maksa tai munuainen), kantaa tyypillisesti vaurion (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

Kemiallisten ja lääkkeiden aiheuttamien vaurioiden ymmärtäminen tukee haittavaikutusten ja myrkytysten tunnistamista sekä toksisten kuvioiden tulkintaa kudoksissa. Se selittää, miksi jotkin vauriot ovat annosriippuvaisia ja toiset ennakoimattomia; se on viitekehys mekanismeille ja morfologialle, eikä se tarjoa annostelu-, vastalääke- tai hoitosuosituksia, jotka vaativat pätevää kliinistä ja toksikologista arviointia.

Epidemiology

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on johtava akuutin maksan vajaatoiminnan syy useissa korkean tulotason maissa, ja erityisesti parasetamolimyrkytys on merkittävä tekijä; idiopaattiset reaktiot, vaikkakin yksittäin harvinaisia, ovat tärkeä syy lääkkeiden poistamiseen tai rajoittamiseen (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

Toksikologia myrkkyjen systemaattisena tieteenalana on pitkät juuret, mutta kemiallisten ja lääkeaineiden aiheuttamien vaurioiden moderni mekanistinen kuvaus kehittyi kaksikymmentäluvulla, kun tunnistettiin, että monet yhdisteet vaativat metabolista aktivaatiota reaktiivisiksi välituotteiksi. Parasetamolitarinasta – joka yhdisti reaktiivisen metaboliitin, glutationin ehtymisen ja keskuslaskimonektroosin – tuli intrinsisen toksisuuden paradigma, kun taas idiopaattisen, immuunivälitteisen vaurion hitaampi selkiytyminen muokkasi käsitystä ennakoimattomista lääkereaktioista (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

Mikä ajaa idiopaattista lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota?

Koska idiopaattinen vaurio on suurelta osin annosriippumaton ja vaikuttaa vain joihinkin yksilöihin, reaktiivisten metaboliittien, mitokondrioiden stressin ja adaptiivisten immuunivasteiden suhteellisia osuuksia käsitellään edelleen aktiivisesti, ja niillä on vaikutuksia siihen, miten alttiutta voitaisiin ennustaa.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

Mikä on ero intrinsisen ja idiopaattisen lääketoksisuuden välillä?

Intrinsinen toksisuus on annosriippuvaista ja toistettavissa – useimmat ihmiset, jotka altistuvat riittävän suurelle annokselle, vaurioituvat (kuten parasetamolin tapauksessa) – kun taas idiopaattinen toksisuus on suurelta osin annosriippumatonta ja vaikuttaa vain alttiisiin yksilöihin, usein immuunivälitteisten mekanismien kautta.

Miksi maksa on niin yleinen lääke- ja kemikaalivaurioiden kohde?

Maksa vastaanottaa suuren osan absorboituneista yhdisteistä ja on lääkeaineenvaihdunnan pääasiallinen paikka, joten se altistuu voimakkaasti sekä alkuperäisille kemikaaleille että niiden biotransformaation aikana syntyville reaktiivisille metaboliiteille.