Amfetamiinit ja sympatomimeettiset stimulantit

Amfetamiinit ovat epäsuoria sympatomimeettisiä stimulantteja, joiden keskushermostovaikutukset syntyvät pakottamalla monoaminivälittäjäaineet – lähinnä dopamiinin ja noradrenaliinin – synapsiin. Substraattityypin vapauttajina ne toimivat monoamiinin kuljettajiin tavalla, joka erottaa ne takaisinottoa estävistä stimulanteista. Tämä johtaa voimakkaaseen vireystason nousuun, motoriseen aktivaatioon ja vahvistaviin vaikutuksiin.

Definition

Amfetamiinit ovat fenyylietylamiinin johdannaisia olevia sympatomimeettisiä stimulantteja, jotka lisäävät synaptisia dopamiini- ja noradrenaliinipitoisuuksia pääasiassa toimimalla kuljettajan substraatteina, jotka edistävät käänteistä kuljetusta (effluksia) ja häiritsevät rakkulamaista monoamiinivarastointia.

Scope

Aihe käsittelee amfetamiinin ja läheisten sympatomimeettisten stimulanttien molekyylitason farmakologiaa: miten ne tunkeutuvat neuroneihin kuljettajien kautta, uudelleenjakavat rakkulavarastoja ja kääntävät kuljettajan suunnan pakottaakseen ei-rakkulamaisen monoamiinin vapautumisen. Artikkeli vertaa tätä vapauttajamekanismia takaisinottoinhibitioon ja yhdistää siitä aiheutuvan dopamiinipiikin palkitsemiseen ja väärinkäyttöalttiuteen. Se on mekanistinen viiteartikkeli eikä kliininen ohje.

Core questions

• Miten amfetamiinit tuottavat monoamiinin vapautumisen sen sijaan, että ne yksinkertaisesti estäisivät takaisinottoa?
• Mikä rooli plasmakalvokuljettajilla ja rakkulamaisella monoamiinikuljettajalla on amfetamiinin vaikutuksessa?
• Miksi vapauttajamekanismi johtaa voimakkaaseen vahvistavaan ja väärinkäyttöalttiuteen?

Key concepts

• Epäsuora sympatomimeettinen vaikutus
• Substraattityypin monoamiinin vapauttaja
• Käänteinen kuljetus (kuljettajavälitteinen effluksi)
• Rakkulamaisen monoamiinikuljettajan (VMAT) häiriintyminen
• Dopamiinin ja noradrenaliinin kohoaminen
• Vahvistaminen ja väärinkäyttöalttius

Key theories

Kuljettajavälitteinen käänteinen kuljetus (effluksi) -malli

Amfetamiinit otetaan substraatteina monoamiinikuljettajien toimesta, ja romahduttamalla transmembraaniset ja rakkulamaiset gradientit ne aiheuttavat kuljettajien käänteisen toiminnan ja vapauttavat dopamiinia ja noradrenaliinia synapsiin riippumatta toimintapotentiaaleista ja rakkulafuusiosta.

Mechanisms

Amfetamiinit ovat lipofiilejä kuljettajan substraatteja. Dopamiini-, noradrenaliini- ja serotoniinikuljettajat kuljettavat ne monoaminergisiin neuroneihin, ja kerran sisällä ne häiritsevät rakkulamaista monoamiinikuljettajaa (VMAT) ja heikentävät proottonigradienttia, joka pitää välittäjäaineen sequestrooituna rakkuloihin. Siitä johtuva sytoplasmaattisen monoamiinin nousu yhdessä kuljettajien uudelleenjakaantumisen ja transmembraanisten ionigradenttien muutosten kanssa aiheuttaa plasmakalvokuljettajien käänteistä toimintaa ja välittäjäaineen pumppaamisen solun ulkopuolelle – ei-rakkulamainen, toimintapotentiaalista riippumaton vapautumismuoto (Sulzer, 2005). Tämä vapauttajamekanismi eroaa takaisinottoinhibiittoreista, jotka yksinkertaisesti hidastavat jo vapautuneen välittäjäaineen poistumista. Kuvantamistutkimukset ovat osoittaneet suoraan, että amfetamiini ja metyylifenidaatti nostavat dopamiinipitoisuutta eri reiteillä (Schiffer ym., 2006). Selkeä dopamiinin kohoaminen mesolimbisissa radoissa yhdistää mekanismin vahvistamiseen ja väärinkäyttöalttiuteen (Heal ym., 2013; Volkow ym., 2016).

Clinical relevance

Amfetamiinit ovat farmakologisesti merkittäviä aineita tarkkaavuushäiriöiden ja tiettyjen unihäiriöiden hoidossa, ja ne ovat valvottuja huumausaineita väärinkäyttöpotentiaalinsa vuoksi. Mekanistinen profiili selittää sekä niiden tehon katekoliamiinisignaloinnin lisäämisessä että väärinkäyttöalttiuden. Tämä artikkeli on opetuksellinen eikä sisällä annostus- tai yksilöllisiä hoitosuosituksia.

Epidemiology

Amfetamiinityyppiset stimulantit ovat laajimmin käytetyimpiä psykoaktiivisia aineita sekä lääkinnällisessä että ei-lääkinnällisessä käytössä, ja niiden pitkä kliininen historia kattaa käytön ruokahalua vähentävinä aineina, suorituskykyä parantavina aineina ja tarkkaavuushäiriöiden hoitona (Heal ym., 2013). Yksityiskohtaiset yleisyys- ja haittadata käsitellään riippuvuuteen keskittyvässä kirjallisuudessa.

History

Amfetamiini syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1887 ja otettiin käyttöön lääketieteessä 1930-luvulla, minkä jälkeen sillä oli laajaa ja ajoittain hallitsematonta käyttöä, ennen kuin sen väärinkäyttöpotentiaali ja sääntelyjärjestelmien kehitys muovasivat sen roolia uudelleen. Farmakologinen ymmärrys vapauttajamekanismista vakiintui myöhemmän kuljettajatutkimuksen kautta (Heal ym., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Selittyvätkö amfetamiinin vaikutukset parhaiten pelkästään käänteisellä kuljetuksella?

Vaikka kuljettajavälitteinen effluksi on hallitseva malli, rakkulatyhjenemisen, kuljettajien liikenteen ja kanavamaisten kuljettajakonductanssien suhteelliset osuudet amfetamiinin aiheuttamaan vapautumiseen ovat edelleen aktiivisen mekanistisen tutkimuksen kohteena.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Miten amfetamiinit eroavat metyylifenidaatista molekyylitasolla?

Amfetamiinit ovat kuljettajan substraatteja, jotka ohjaavat aktiivista dopamiinin ja noradrenaliinin vapautumista (effluksia), kun taas metyylifenidaatti estää kuljettajia hidastaakseen takaisinottoa. Molemmat nostavat solujen ulkoisia katekoliamiineja, mutta mekanistisesti eri reittejä pitkin.

Miksi amfetamiineja kutsutaan epäsuoriksi sympatomimeeteiksi?

Ne jäljittelevät sympaattisen hermoston aktivaatiota ei sitoutumalla adrenergisiin reseptoreihin suoraan vaan epäsuorasti lisäämällä kehon omien katekoliamiinien synaptista saatavuutta.