Αναστολείς Τοποϊσομεράσης και Παράγοντες Στόχευσης Μικροσωληνιδίων
Αυτή η περιοχή ομαδοποιεί δύο οικογένειες κυτταροτοξικών αντινεοπλασματικών φαρμάκων που δρουν στον μηχανισμό της κυτταρικής διαίρεσης: οι αναστολείς τοποϊσομεράσης, οι οποίοι παρεμβαίνουν στα ένζυμα που διαχειρίζονται την τοπολογία του DNA κατά την αντιγραφή και τη μεταγραφή, και οι παράγοντες στόχευσης μικροσωληνιδίων (κυρίως αλκαλοειδή φυτικής προέλευσης όπως τα αλκαλοειδή της vinca και τα ταξάνια), οι οποίοι διαταράσσουν το δυναμικό πολυμερές του μιτωτικού ατρακτού. Και οι δύο οικογένειες σκοτώνουν τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα παρεμβαίνοντας σε μια ουσιώδη, συνδεδεμένη με τον κυτταρικό κύκλο διαδικασία.
Definition
Οι αναστολείς τοποϊσομεράσης και οι παράγοντες στόχευσης μικροσωληνιδίων είναι κατηγορίες αντινεοπλασματικών φαρμάκων που, αντίστοιχα, μπλοκάρουν τα ένζυμα τοποϊσομεράσης του DNA (παγιδεύοντάς τα ή αναστέλλοντάς τα) ή συνδέονται με την τουμπουλίνη για να τροποποιήσουν τη συναρμολόγηση των μικροσωληνιδίων, παρεμβαίνοντας έτσι στην επεξεργασία του DNA ή στη λειτουργία του μιτωτικού ατρακτού στα διαιρούμενα κύτταρα.
Scope
Η περιοχή προσανατολίζει τον αναγνώστη στην κοινή λογική αυτών των κατηγοριών φαρμάκων και στους στόχους που εκμεταλλεύονται. Καλύπτει δηλητήρια και καταλυτικούς αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι και ΙΙ, τα αλκαλοειδή της vinca που αποσταθεροποιούν τα μικροσωληνίδια, τα ταξάνια που σταθεροποιούν τα μικροσωληνίδια, και την κυτταρική βιολογία της δυναμικής των μικροσωληνιδίων και του μιτωτικού ατρακτού που εξηγεί γιατί αυτοί οι παράγοντες είναι κυτταροτοξικοί. Πρόκειται για μια επισκόπηση αναφοράς του μηχανισμού και της φαρμακολογίας, όχι για ένα πρωτόκολλο θεραπείας.
Sub-topics
Core questions
- Πώς τα δηλητήρια τοποϊσομεράσης μετατρέπουν ένα φυσιολογικό ενζυμικό ενδιάμεσο σε μια θανατηφόρα βλάβη του DNA;
- Γιατί η διαταραχή της δυναμικής των μικροσωληνιδίων προς οποιαδήποτε κατεύθυνση (σταθεροποίηση ή αποσταθεροποίηση) προκαλεί αναστολή της μίτωσης;
- Τι διακρίνει ένα δηλητήριο τοποϊσομεράσης από έναν καταλυτικό αναστολέα;
- Πώς τα αλκαλοειδή φυτικής προέλευσης μεταφράζουν έναν κυτταροβιολογικό στόχο σε κλινική αντικαρκινική δράση και χαρακτηριστικές τοξικότητες;
Key concepts
- Τοποϊσομεράση Ι και ΙΙ του DNA
- Δηλητήριο τοποϊσομεράσης έναντι καταλυτικού αναστολέα
- Σύμπλεγμα διάσπασης
- Τουμπουλίνη και το πολυμερές μικροσωληνιδίου
- Δυναμική ασταθεια μικροσωληνιδίων
- Μιτωτικός ατρακτός και σημείο ελέγχου συναρμολόγησης ατρακτού
- Παράγοντες αποσταθεροποίησης μικροσωληνιδίων έναντι παραγόντων σταθεροποίησης μικροσωληνιδίων
- Κυτταροτοξικότητα ειδική για τον κυτταρικό κύκλο
Mechanisms
Οι δύο οικογένειες συγκλίνουν σε διαδικασίες απαραίτητες για την κυτταρική διαίρεση, αλλά δρουν σε διαφορετικούς μοριακούς στόχους. Οι αναστολείς τοποϊσομεράσης στοχεύουν ένζυμα που χαλαρώνουν την υπερσπείρωση του DNA και επιλύουν τοπολογικά μπλεξίματα· τα δηλητήρια όπως οι καμπτοθεκίνες (τοποϊσομεράση Ι) και πολλοί παράγοντες τοποϊσομεράσης ΙΙ σταθεροποιούν το παροδικό ενζυμικό-DNA ομοιοπολικό ενδιάμεσο (το σύμπλεγμα διάσπασης), μετατρέποντάς το σε διασπάσεις DNA συνδεδεμένες με πρωτεΐνες που προκαλούν κυτταρικό θάνατο (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Οι παράγοντες στόχευσης μικροσωληνιδίων συνδέονται με την τουμπουλίνη και μετατοπίζουν την ισορροπία του πολυμερούς μικροσωληνιδίου: τα αλκαλοειδή της vinca αποσταθεροποιούν τα μικροσωληνίδια ενώ τα ταξάνια τα σταθεροποιούν, αλλά και τα δύο καταστέλλουν τη δυναμική ασταθεια που απαιτεί ο μιτωτικός ατρακτός, ενεργοποιώντας το σημείο ελέγχου συναρμολόγησης του ατρακτού και σταματώντας τα κύτταρα στη μίτωση (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Αυτές οι κατηγορίες φαρμάκων αποτελούν τη βάση ενός μεγάλου μέρους της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας του καρκίνου, και οι διακριτοί τους στόχοι εξηγούν τις διακριτές υπογραφές τοξικότητας που συζητούνται στα υποθέματα (για παράδειγμα, νευροπάθεια με παράγοντες μικροσωληνιδίων). Αυτή η καταχώρηση περιγράφει τον μηχανισμό και την φαρμακολογική κατηγορία σε επίπεδο αναφοράς· δεν παρέχει δοσολογία, επιλογή σχήματος ή εξατομικευμένη καθοδήγηση θεραπείας.
Evidence & guidelines
Η μηχανιστική κατανόηση που συνοψίζεται εδώ βασίζεται σε δεκαετίες βιοχημικής και κυτταροβιολογικής έρευνας που ενοποιήθηκαν σε μεγάλες ανασκοπήσεις (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). Η ειδική κλινική χρήση μεμονωμένων παραγόντων διέπεται από τις οδηγίες πρακτικής της ογκολογίας, οι οποίες αναφέρονται στο επίπεδο μεμονωμένων θεμάτων φαρμάκων και όχι σε αυτήν την προσανατολιστική επισκόπηση.
History
Και οι δύο οικογένειες απεικονίζουν πώς οι κυτταροβιολογικοί στόχοι έγιναν χημειοθεραπεία. Τα αλκαλοειδή της vinca και τα ταξάνια προήλθαν ως φυσικά προϊόντα από φυτά και αργότερα έγινε κατανοητό ότι δρουν στην τουμπουλίνη, ενώ η ανακάλυψη ότι η καμπτοθεκίνη και οι σχετικοί παράγοντες παγιδεύουν ένζυμα τοποϊσομεράσης αναδιαμόρφωσε αυτά τα ένζυμα ως φαρμακευτικούς στόχους. Η σύγκλιση της φαρμακολογίας φυσικών προϊόντων με τη μοριακή κυτταρική βιολογία παρήγαγε τη σύγχρονη εικόνα των κυτταροτοξικών παραγόντων κατευθυνόμενων από τον κυτταρικό κύκλο (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Τι κοινό έχουν οι αναστολείς τοποϊσομεράσης και οι παράγοντες στόχευσης μικροσωληνιδίων;
- Και οι δύο είναι κυτταροτοξικές αντινεοπλασματικές κατηγορίες φαρμάκων που παρεμβαίνουν στην κυτταρική διαίρεση — η μία διαταράσσοντας τη διαχείριση της τοπολογίας του DNA, η άλλη διαταράσσοντας τον μιτωτικό ατρακτό — έτσι και οι δύο βλάπτουν κατά προτίμηση τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα.
- Γιατί πολλά από αυτά τα φάρμακα είναι φυτικής προέλευσης;
- Τα αλκαλοειδή της vinca και τα ταξάνια απομονώθηκαν αρχικά ως φυσικά προϊόντα από φυτά, και η αντικαρκινική τους δράση αργότερα αποδόθηκε στις επιδράσεις τους στην τουμπουλίνη και στα μικροσωληνίδια· η ονομασία της περιοχής αντικατοπτρίζει αυτήν την κληρονομιά των αλκαλοειδών φυτών παράλληλα με τους αναστολείς τοποϊσομεράσης.