Θεραπευτικός Δείκτης και Περιθώριο Ασφάλειας

Ο θεραπευτικός δείκτης αποτελεί ποσοτική έκφραση της ασφάλειας ενός φαρμάκου: ο λόγος μεταξύ της έκθεσης που προκαλεί τοξικότητα και της έκθεσης που προκαλεί την επιθυμητή δράση. Ένας μεγάλος δείκτης σημαίνει ευρεία διαφορά μεταξύ των ωφέλιμων και των επιβλαβών δόσεων· ένας στενός δείκτης σημαίνει ότι οι δύο βρίσκονται κοντά η μία στην άλλη. Το στενά συγγενές περιθώριο ασφάλειας οξύνει τη σύγκριση αντιπαραβάλλοντας μια δόση που είναι οριακά τοξική με μία που είναι σχεδόν μέγιστα αποτελεσματική.

Definition

Ο θεραπευτικός δείκτης είναι ο λόγος της δόσης (ή έκθεσης) που προκαλεί τοξικότητα σε ένα καθορισμένο ποσοστό ενός πληθυσμού προς τη δόση που προκαλεί τη θεραπευτική δράση στο ίδιο ποσοστό — κλασικά TD50/ED50 (ή, σε προκλινικές μελέτες, LD50/ED50). Το περιθώριο ασφάλειας είναι ένας σχετικός λόγος που συγκρίνει μια ελάχιστα τοξική δόση με μια σχεδόν μέγιστα αποτελεσματική.

Scope

Αυτό το θέμα ορίζει τον θεραπευτικό δείκτη και το περιθώριο ασφάλειας, εξηγεί πώς προκύπτουν από δεδομένα δόσης-απόκρισης και ποσοτικά δεδομένα δόσης-απόκρισης (ED50, TD50, LD50), και συζητά τι σημαίνει για ένα φάρμακο να χαρακτηρίζεται ως «στενού θεραπευτικού δείκτη». Πρόκειται για ένα λημματικό και εκπαιδευτικό λήμμα· δεν παρέχει δόσεις, προγράμματα παρακολούθησης ή εξατομικευμένες συμβουλές θεραπείας.

Core questions

• Πώς υπολογίζεται ο θεραπευτικός δείκτης από καμπύλες ποσοτικής δόσης-απόκρισης;
• Ποια είναι η διαφορά μεταξύ του θεραπευτικού δείκτη και του περιθωρίου ασφάλειας;
• Γιατί ένας λόγος σε επίπεδο πληθυσμού δεν εγγυάται την ασφάλεια σε κανένα μεμονωμένο άτομο;
• Τι καθιστά ένα φάρμακο «στενού θεραπευτικού δείκτη», και γιατί αυτή η ταξινόμηση έχει σημασία για τον τρόπο με τον οποίο μελετάται;

Key concepts

• Ποσοτική καμπύλη δόσης-απόκρισης
• Μέση αποτελεσματική δόση (ED50)
• Μέση τοξική δόση (TD50)
• Μέση θανατηφόρος δόση (LD50)
• Θεραπευτικός δείκτης (TD50/ED50)
• Περιθώριο ασφάλειας
• Θεραπευτικό παράθυρο
• Φάρμακο στενού θεραπευτικού δείκτη

Mechanisms

Ο θεραπευτικός δείκτης βασίζεται σε ποσοτικά δεδομένα δόσης-απόκρισης, στα οποία το ποσοστό ενός πληθυσμού που εμφανίζει μια καθορισμένη απόκριση «όλα ή τίποτα» σχεδιάζεται έναντι της δόσης. Η δόση που προκαλεί την επιθυμητή δράση στο ήμισυ του πληθυσμού (ED50) συγκρίνεται με τη δόση που προκαλεί τοξικότητα (TD50) ή, σε μελέτες σε ζώα, θανατηφόρο αποτέλεσμα (LD50) στο ήμισυ του πληθυσμού· ο λόγος τους είναι ο θεραπευτικός δείκτης. Επειδή αυτές είναι μέσες τιμές, ο δείκτης συνοψίζει τη διαφορά μεταξύ των δύο καμπυλών, αλλά δεν λέει τίποτα για την επικάλυψή τους στα άκρα. Το περιθώριο ασφάλειας αντιμετωπίζει αυτό συγκρίνοντας δόσεις στα αντίθετα άκρα — για παράδειγμα, μια δόση τοξική για ένα μικρό κλάσμα έναντι μιας δόσης αποτελεσματικής για ένα μεγάλο κλάσμα — δίνοντας μια αυστηρότερη εικόνα του πόσο κοντά βρίσκονται πραγματικά το όφελος και η βλάβη.

Clinical relevance

Το αν ένα φάρμακο έχει ευρύ ή στενό θεραπευτικό δείκτη αποτελεί μέρος του τρόπου με τον οποίο κατανοείται ο κίνδυνός του και του πόσο στενά μελετάται και ρυθμίζεται η χρήση του· οι παράγοντες στενού δείκτη προσελκύουν ιδιαίτερη προσοχή στην αξιολόγηση των αποδεικτικών στοιχείων. Αυτό το λήμμα εξηγεί την έννοια για αναφορά και δεν παρέχει συστάσεις δοσολογίας ή παρακολούθησης.

Evidence & guidelines

Η κατασκευή και η ερμηνεία του θεραπευτικού δείκτη στην ανάπτυξη φαρμάκων έχουν αναθεωρηθεί στην φαρμακολογική βιβλιογραφία, και το πλαίσιο της ποσοτικής δόσης-απόκρισης (ED50, TD50, LD50) αποτελεί τυπικό υλικό σχολικών εγχειριδίων στη φαρμακολογία, όπως στο Rang and Dale's Pharmacology και στο Goodman & Gilman's. Αυτές οι αναφορές είναι περιγραφικές και εκπαιδευτικές παρά προτακτικές κλινικές οδηγίες.

History

Η ιδέα του θεραπευτικού δείκτη αναπτύχθηκε από τις προσπάθειες των αρχών του εικοστού αιώνα, που συνδέονται με τον Paul Ehrlich, για την ποσοτικοποίηση της σχέσης μεταξύ της θεραπευτικής και της τοξικής δόσης ενός φαρμάκου ως «χημειοθεραπευτικού δείκτη». Καθώς ωρίμαζε η ανάλυση της ποσοτικής δόσης-απόκρισης, ο λόγος TD50/ED50 (ή LD50/ED50 σε ζώα) έγινε η τυπική έκφραση, και εισήχθη το περιθώριο ασφάλειας για να συλλάβει την επικάλυψη των καμπυλών που ο δείκτης που βασίζεται σε μέσες τιμές παραλείπει.

Debates

Είναι ένας μοναδικός αριθμητικός δείκτης επαρκής σύνοψη της ασφάλειας;

Επειδή ο θεραπευτικός δείκτης συγκρίνει μέσες τιμές, μπορεί να αποκρύψει επικίνδυνη επικάλυψη μεταξύ αποτελεσματικών και τοξικών δόσεων στα άκρα των καμπυλών· το περιθώριο ασφάλειας και οι εκτιμήσεις της μεταβλητότητας του πληθυσμού απαιτούνται για την υπεύθυνη ερμηνεία του, γι' αυτό και ένας ευνοϊκός δείκτης δεν αποτελεί από μόνος του εγγύηση ασφάλειας.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Τι σημαίνει ένας μεγάλος θεραπευτικός δείκτης;

Σημαίνει ότι υπάρχει ευρεία διαφορά μεταξύ των δόσεων που προκαλούν την επιθυμητή δράση και των δόσεων που προκαλούν τοξικότητα, οπότε σε επίπεδο πληθυσμού το φάρμακο έχει ένα συγκριτικά ευρύ περιθώριο ασφάλειας· δεν αίρει, ωστόσο, την ανάγκη λήψης υπόψη της μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων.

Γιατί χρησιμοποιείται η LD50 σε μελέτες σε ζώα αλλά όχι σε ανθρώπους;

Η μέση θανατηφόρος δόση (LD50) είναι ένα προκλινικό μέτρο τοξικολογίας που προσδιορίζεται σε ζώα· στην ανθρώπινη φαρμακολογία, η μέση τοξική δόση (TD50) ή άλλοι δείκτες βλάβης την αντικαθιστούν, επειδή η θανατηφόρος έκβαση δεν είναι αποδεκτό τελικό σημείο για μέτρηση σε ανθρώπους.