Ένζυμα και Μεταφορείς Μεταβολισμού Φαρμάκων
Οι ένζυμοι και οι μεταφορείς μεταβολισμού φαρμάκων είναι τα πρωτεϊνικά συστήματα που καθορίζουν πώς ο οργανισμός επεξεργάζεται τα φάρμακα: τα ένζυμα τροποποιούν χημικά τα φάρμακα ώστε να μπορούν να απεκκριθούν, ενώ οι μεταφορείς μεταφέρουν τα φάρμακα και τους μεταβολίτες τους διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών. Επειδή τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτές τις πρωτεΐνες παρουσιάζουν μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων, αποτελούν κεντρικό αντικείμενο της φαρμακογονιδιωματικής και κύρια πηγή διαφορών στην ανταπόκριση στα φάρμακα.
Definition
Οι ένζυμοι και οι μεταφορείς μεταβολισμού φαρμάκων είναι, αντίστοιχα, τα ένζυμα που καταλύουν τη χημική μετατροπή (βιομεταβολισμό) φαρμάκων και άλλων ξένων ουσιών σε μορφές που απεκκρίνονται ευκολότερα, και οι μεμβρανικές πρωτεΐνες που μεταφέρουν τα φάρμακα εντός και εκτός των κυττάρων, καθορίζοντας από κοινού την απορρόφηση, την κατανομή, τον μεταβολισμό και την απέκκριση των φαρμάκων.
Scope
Αυτός ο τομέας προσανατολίζει τον αναγνώστη στα ένζυμα που διενεργούν τον βιομεταβολισμό των φαρμάκων (ιδίως τα οξειδωτικά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και τα συζευκτικά ένζυμα του μεταβολισμού φάσης ΙΙ) και στους μεμβρανικούς μεταφορείς που διέπουν την πρόσληψη και την εκροή φαρμάκων. Πλαισιώνει πώς η γενετική ποικιλομορφία, η επαγωγή ενζύμων και η αναστολή ενζύμων συνδυάζονται για να διαμορφώσουν τη διάθεση των φαρμάκων. Πρόκειται για μια επισκόπηση των μηχανισμών, όχι για οδηγό συνταγογράφησης.
Sub-topics
Core questions
- Ποια ένζυμα και ποιοι μεταφορείς χειρίζονται ένα δεδομένο φάρμακο, και πώς οι γενετικές τους παραλλαγές αλλοιώνουν τη διάθεσή του;
- Πώς συνδυάζονται οι αντιδράσεις φάσης Ι και φάσης ΙΙ και η μεμβρανική μεταφορά για να καθορίσουν την κάθαρση του φαρμάκου;
- Πώς η επαγωγή και η αναστολή ενζύμων παράγουν κλινικά σχετιζόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων;
Key concepts
- Βιομεταβολισμός (μεταβολισμός φάσης Ι και φάσης ΙΙ)
- Σύστημα ενζύμων κυτοχρώματος P450
- Μεταφορείς πρόσληψης και εκροής φαρμάκων
- Γενετικός πολυμορφισμός και φαινότυπος μεταβολιστή
- Επαγωγή και αναστολή ενζύμων
- Μεταβολισμός πρώτης διόδου και κάθαρση
- Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση (ADME)
Mechanisms
Η διάθεση των φαρμάκων διαμορφώνεται από τη συντονισμένη δράση ενζύμων και μεταφορέων. Οι αντιδράσεις φάσης Ι, που κυριαρχούνται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, εισάγουν ή εκθέτουν λειτουργικές ομάδες μέσω οξείδωσης, αναγωγής ή υδρόλυσης· οι αντιδράσεις φάσης ΙΙ στη συνέχεια συζεύγνουν το φάρμακο ή τον μεταβολίτη του με ενδογενή μόρια για να αυξήσουν τη διαλυτότητα στο νερό και να προωθήσουν την απέκκριση (Wilkinson, 2005). Παράλληλα, οι μεμβρανικοί μεταφορείς ελέγχουν πόσο φάρμακο εισέρχεται στα κύτταρα και τους ιστούς και πόσο γρήγορα αυτό και οι μεταβολίτες του εξωθούνται, επηρεάζοντας την απορρόφηση, την έκθεση των ιστών και την απέκκριση (International Transporter Consortium, 2010). Η κληρονομική ποικιλομορφία στα γονίδια που κωδικοποιούν αυτές τις πρωτεΐνες αλλάζει την ποσότητα ή τη δραστηριότητά τους, έτσι ώστε τα άτομα να διαφέρουν προβλέψιμα στον τρόπο με τον οποίο μεταβολίζουν και μεταφέρουν το ίδιο φάρμακο (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
Η κατανόηση αυτών των ενζυμικών συστημάτων και συστημάτων μεταφορέων εξηγεί μεγάλο μέρος της δια-ατομικής μεταβλητότητας στην ανταπόκριση στα φάρμακα και στην ευαισθησία σε αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, και παρέχει τη μηχανιστική βάση για τον φαρμακογονιδιωματικό έλεγχο. Αυτή η καταχώρηση περιγράφει πώς λειτουργούν τα συστήματα ως αναφορά για την ερμηνεία αυτής της μεταβλητότητας· δεν παρέχει κανόνες δοσολογίας ή εξατομικευμένες συστάσεις θεραπείας.
Epidemiology
Οι παραλλαγές αλληλίων που επηρεάζουν τον μεταβολισμό και τη μεταφορά φαρμάκων είναι κοινές παγκοσμίως, και οι συχνότητές τους διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των προγονικών πληθυσμών, γεγονός που αποτελεί έναν λόγο για τον οποίο η ανταπόκριση στα φάρμακα διαφέρει μεταξύ των ομάδων. Η φαρμακογονιδιωματική βιβλιογραφία τεκμηριώνει ότι ένα μεγάλο ποσοστό ευρέως χρησιμοποιούμενων φαρμάκων χειρίζεται από έναν μικρό αριθμό εξαιρετικά πολυμορφικών ενζύμων και μεταφορέων (Evans & McLeod, 2003).
History
Η αναγνώριση ότι οι κληρονομικές διαφορές διαμορφώνουν την ανταπόκριση στα φάρμακα προέκυψε από τη φαρμακογενετική στα μέσα του εικοστού αιώνα, και επιταχύνθηκε καθώς τα γονίδια που κωδικοποιούν μεμονωμένα ένζυμα και μεταφορείς κλωνοποιήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν. Οι ορόσημες ανασκοπήσεις των Evans και Relling (1999) και Evans και McLeod (2003) αναπλαισίωσαν αυτό το σώμα εργασίας ως φαρμακογονιδιωματική, ενώ ο Wilkinson (2005) συνέθεσε τη μεταβολική βάση της δια-ατομικής μεταβλητότητας, και η Διεθνής Κοινοπραξία Μεταφορέων (International Transporter Consortium, 2010) εδραίωσε την παράλληλη σημασία των μεμβρανικών μεταφορέων.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Ποια είναι η διαφορά μεταξύ των ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων και των μεταφορέων φαρμάκων;
- Τα ένζυμα τροποποιούν χημικά ένα φάρμακο ώστε να μπορεί να διασπαστεί και να απεκκριθεί, ενώ οι μεταφορείς μεταφέρουν φυσικά το φάρμακο και τους μεταβολίτες του διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών εντός και εκτός των κυττάρων· και τα δύο καθορίζουν από κοινού πώς ο οργανισμός χειρίζεται ένα φάρμακο.
- Γιατί αυτά τα συστήματα έχουν σημασία για τις διαφορές στην ανταπόκριση στα φάρμακα;
- Τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα και τους μεταφορείς παρουσιάζουν μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων, έτσι ώστε τα άτομα να μπορούν να μεταβολίζουν ή να μεταφέρουν το ίδιο φάρμακο με πολύ διαφορετικούς ρυθμούς, γεγονός που συμβάλλει σε διαφορές στην επίδραση και στον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων φαρμάκων.