Μεταβολισμός Φαρμάκων στο Ήπαρ και Κυτοχρώματα P450

Το ήπαρ αποτελεί την κύρια θέση όπου τα φάρμακα και άλλες ξένες ενώσεις υφίστανται χημικό μετασχηματισμό για την απέκκρισή τους. Αυτός ο βιομετασχηματισμός διαιρείται συμβατικά σε αντιδράσεις Φάσης Ι — που κυριαρχούνται από την υπεροικογένεια των κυτοχρωμάτων P450 (CYP) — και σε αντιδράσεις σύζευξης Φάσης ΙΙ. Οι διαφορές στην δραστηριότητα των CYP, είτε γενετικές, είτε επαγόμενες, είτε ανασταλμένες, αποτελούν σημαντική πηγή της μεταβλητότητας που παρατηρείται στον τρόπο αντίδρασης των ατόμων στο ίδιο φάρμακο.

Definition

Ο ηπατικός μεταβολισμός φαρμάκων είναι ο ενζυμικός βιομετασχηματισμός φαρμάκων και ξενoβιοτικών από το ήπαρ, κυρίως μέσω αντιδράσεων Φάσης Ι που καταλύονται από κυτοχρώματα P450 και επακόλουθων αντιδράσεων σύζευξης Φάσης ΙΙ, μετατρέποντας λιπόφιλες ενώσεις σε πιο υδατοδιαλυτές μορφές για απέκκριση.

Scope

Η καταχώριση καλύπτει το δίφασικό σχήμα βιομετασχηματισμού, τον ρόλο των ενζύμων κυτοχρωμάτων P450 (ιδίως του CYP3A4 και άλλων κύριων ισομορφών), τον μεταβολισμό πρώτης διόδου (first-pass metabolism) και τις πηγές δια-ατομικής μεταβλητότητας — φαρμακογενετικό πολυμορφισμό, επαγωγή και αναστολή ενζύμων, και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-φαρμάκων. Αποτελεί μια περιγραφική αναφορά της φυσιολογίας του μεταβολισμού φαρμάκων και δεν παρέχει οδηγίες δοσολογίας ή συνταγογράφησης.

Core questions

• Ποια είναι η διαφορά μεταξύ βιομετασχηματισμού Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ;
• Ποιες ισόμορφες κυτοχρωμάτων P450 μεταβολίζουν το μεγαλύτερο μέρος των φαρμάκων;
• Πώς η επαγωγή και η αναστολή ενζύμων προκαλούν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-φαρμάκων;
• Γιατί οι γενετικοί πολυμορφισμοί στα ένζυμα CYP προκαλούν μεταβλητή ανταπόκριση στα φάρμακα;

Key concepts

• Φάση Ι (οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση)
• Φάση ΙΙ (σύζευξη: γλυκουρονιδίωση, σουλφάτωση, ακετυλίωση)
• Υπεροικογένεια κυτοχρωμάτων P450
• CYP3A4 και άλλες κύριες ισόμορφες
• Μεταβολισμός πρώτης διόδου (προσυστηματικός)
• Επαγωγή και αναστολή ενζύμων
• Φαρμακογενετικός πολυμορφισμός
• Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-φαρμάκων

Mechanisms

Οι λιπόφιλες ουσίες καθίστανται αρχικά πιο δραστικές μέσω αντιδράσεων Φάσης Ι — κυρίως οξείδωσης που καταλύεται από μεμβρανικά ένζυμα κυτοχρωμάτων P450 του ηπατικού ενδοπλασματικού δικτυώματος — και στη συνέχεια συζεύγνυνται στη Φάση ΙΙ με ομάδες υψηλής υδατοδιαλυτότητας για χολική ή νεφρική απέκκριση (Wilkinson, 2005). Ένας μικρός αριθμός ισομορφών CYP, με το CYP3A4 να μεταβολίζει το μεγαλύτερο μερίδιο των κλινικά χρησιμοποιούμενων φαρμάκων, ευθύνεται για τον περισσότερο οξειδωτικό μεταβολισμό (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Επειδή τα από του στόματος απορροφούμενα φάρμακα διασχίζουν το τοίχωμα του εντέρου και το ήπαρ πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία, ο μεταβολισμός πρώτης διόδου μπορεί να μειώσει σημαντικά το κλάσμα μιας από του στόματος δόσης που γίνεται συστηματικά διαθέσιμο. Η δραστηριότητα των CYP ποικίλλει μεταξύ των ατόμων μέσω κληρονομικών πολυμορφισμών και διαμορφώνεται από άλλα φάρμακα και τροφές που επάγουν ή αναστέλλουν συγκεκριμένα ένζυμα, γεγονός που αποτελεί τον μηχανιστικό πυρήνα πολλών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων-φαρμάκων και των φαρμακογενετικών διαφορών στην ανταπόκριση (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Η μεταβλητότητα στον ηπατικό μεταβολισμό φαρμάκων βοηθά στην εξήγηση γιατί οι τυπικές εκθέσεις σε φάρμακα διαφέρουν μεταξύ των ατόμων και γιατί ορισμένοι συνδυασμοί φαρμάκων αλληλεπιδρούν. Η κατανόηση των ενζύμων που μεταβολίζουν ένα φάρμακο αποτελεί τη βάση της φαρμακογονιδιωματικής και της πρόβλεψης αλληλεπιδράσεων. Αυτή η καταχώριση περιγράφει την υποκείμενη φυσιολογία και δεν αποτελεί πηγή συστάσεων δοσολογίας ή εξατομικευμένων συμβουλών συνταγογράφησης.

Evidence & guidelines

Η βιοχημεία και οι κλινικές επιπτώσεις του ηπατικού μεταβολισμού φαρμάκων περιγράφονται σε τυπικές ανασκοπήσεις φαρμακολογίας (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), με την ονοματολογία των CYP να έχει τυποποιηθεί από τους Nelson και συνεργάτες (2004) και το φαρμακογονιδιωματικό πλαίσιο να έχει διατυπωθεί από τους Evans και Relling (1999).

History

Η χρωστική ουσία κυτόχρωμα P450 εντοπίστηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1950 και του 1960 και σταδιακά αναλύθηκε σε μια μεγάλη γονιδιακή υπεροικογένεια, με τυποποιημένη ονοματολογία που ενοποιήθηκε από τους Nelson και συνεργάτες (2004). Η αναγνώριση ότι οι πολυμορφισμοί σε αυτά τα ένζυμα αποτελούν τη βάση της μεταβλητής ανταπόκρισης στα φάρμακα οδήγησε στην ανάδυση του πεδίου της φαρμακογενετικής και, αργότερα, της φαρμακογονιδιωματικής (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ μεταβολισμού Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ;

Οι αντιδράσεις Φάσης Ι (κυρίως οξείδωση που καταλύεται από κυτοχρώματα P450) εισάγουν ή εκθέτουν μια δραστική χημική ομάδα, ενώ οι αντιδράσεις Φάσης ΙΙ συνδέουν ένα υδατοδιαλυτό μόριο (όπως γλυκουρονικό οξύ ή θειικό άλας) ώστε η ένωση να μπορεί να απεκκριθεί.

Γιατί το ίδιο φάρμακο επηρεάζει τους ανθρώπους διαφορετικά;

Οι κληρονομικές διαφορές στα ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων, καθώς και η επαγωγή ή αναστολή αυτών των ενζύμων από άλλα φάρμακα και τροφές, αλλάζουν την ταχύτητα αποβολής ενός φαρμάκου, παράγοντας διαφορετικά επίπεδα στο αίμα από την ίδια δόση.