Αντιμουσκαρινικά και αντιχολινεργικά φάρμακα

Τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα, κοινώς αντιχολινεργικοί παράγοντες, ανταγωνίζονται ανταγωνιστικά τους μουσκαρινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης και έτσι αντιτίθενται στις επιδράσεις της παρασυμπαθητικής (χολινεργικής) διέγερσης στα οργανικά όργανα. Η ατροπίνη, το πρωτότυπο, απεικονίζει το προφίλ της κατηγορίας: μειωμένες εκκρίσεις, χαλάρωση λείων μυών, αυξημένος καρδιακός ρυθμός, διαστολή κόρης και κεντρικές επιδράσεις όταν ο παράγοντας διαπερνά τον εγκέφαλο. Η κατηγορία εκτείνεται από τα κλασικά αλκαλοειδή μπελαντόνας έως συνθετικούς παράγοντες που έχουν σχεδιαστεί για οργανο-επιλεκτικότητα.

Definition

Τα αντιμουσκαρινικά (αντιχολινεργικά) φάρμακα είναι ανταγωνιστές ανταγωνιστικού τύπου στους μουσκαρινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης που αποκλείουν τις επιδράσεις της ακετυλοχολίνης στα παρασυμπαθητικά οργανικά όργανα και στις μουσκαρινικές θέσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Scope

Η καταχώρηση καλύπτει τον μηχανισμό ανταγωνισμού των μουσκαρινικών υποδοχέων, τους υποτύπους μουσκαρινικών υποδοχέων (M1-M5) που καθορίζουν τις ιστικές επιδράσεις και την επιλεκτικότητα, τα πρωτότυπα αλκαλοειδή (ατροπίνη, σκοπολαμίνη) και συνθετικούς και τεταρτοταγείς παράγοντες, καθώς και τις χαρακτηριστικές οργανο-συστημικές επιδράσεις του αποκλεισμού των μουσκαρινικών υποδοχέων. Πρόκειται για μια εννοιολογική, μη συνταγογραφική αναφορά και δεν παρέχει οδηγίες δοσολογίας ή εξατομικευμένες συμβουλές θεραπείας.

Core questions

• Ποιοι υποτύποι μουσκαρινικών υποδοχέων αποκλείονται από έναν παράγοντα και πώς η κατανομή των υποτύπων εξηγεί τις επιδράσεις του σε ιστικό επίπεδο;
• Διασχίζει το φάρμακο τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και πώς αυτό διαχωρίζει τις περιφερικές από τις κεντρικές επιδράσεις;
• Πώς ο ανταγωνιστικός ανταγωνισμός στους μουσκαρινικούς υποδοχείς μεταφράζεται στο αναγνωρίσιμο προφίλ αντιχολινεργικής δράσης;

Key concepts

• Ανταγωνιστικός ανταγωνισμός μουσκαρινικών υποδοχέων
• Υποτύποι μουσκαρινικών υποδοχέων (M1-M5)
• Αλκαλοειδή μπελαντόνας (ατροπίνη, σκοπολαμίνη)
• Τεταρτοταγείς έναντι τριτοταγών αμινών και διείσδυση στο ΚΝΣ
• Οργανο-επιλεκτικά αντιμουσκαρινικά
• Προφίλ αντιχολινεργικής δράσης και αντιχολινεργικό φορτίο

Mechanisms

Τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα συνδέονται με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς χωρίς να τους ενεργοποιούν, εκτοπίζοντας ανταγωνιστικά την ακετυλοχολίνη και εμποδίζοντας τη δράση της. Επειδή οι μουσκαρινικοί υποδοχείς διαμεσολαβούν τις παρασυμπαθητικές αποκρίσεις, ο αποκλεισμός μειώνει τις εξωκρινείς εκκρίσεις, χαλαρώνει τους σπλαχνικούς και βρογχικούς λείους μύες, αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό αφαιρώντας τον τόνο του πνευμονογαστρικού νεύρου, διαστέλλει την κόρη και βλάπτει την προσαρμογή. Παράγοντες που είναι τριτοταγείς αμίνες, όπως η ατροπίνη και η σκοπολαμίνη, διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προσθέτουν κεντρικές επιδράσεις, ενώ οι τεταρτοταγείς παράγοντες δρουν κυρίως περιφερικά. Η μοριακή ταξινόμηση των υποτύπων υποδοχέων M1-M5, με τις διακριτές κατανομές τους στους ιστούς, παρέχει τη βάση για τον σχεδιασμό οργανο-επιλεκτικών ανταγωνιστών (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα περιγράφονται στη βιβλιογραφία σε πολλές χρήσεις, συμπεριλαμβανομένων οφθαλμικών, αναπνευστικών, γαστρεντερικών, ουρολογικών (για παράδειγμα, υπερδραστήρια κύστη) και αναισθησιολογικών πλαισίων, και οι σωρευτικές αντιχολινεργικές επιδράσεις πολλαπλών φαρμάκων αποτελούν αναγνωρισμένη παράμετρο ασφάλειας. Αυτή η καταχώρηση χαρακτηρίζει τον μηχανισμό και το προφίλ δράσης της κατηγορίας για εκπαιδευτικούς σκοπούς και δεν παρέχει οδηγίες δοσολογίας ή εξατομικευμένες θεραπευτικές συστάσεις.

Evidence & guidelines

Τα στοιχεία σε επίπεδο κατηγορίας περιλαμβάνουν συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλυτική σύνθεση της αντιμουσκαρινικής θεραπείας για την υπερδραστήρια κύστη, εξετάζοντας την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα μεταξύ των παραγόντων (Chapple et al., 2008). Το φαρμακολογικό πλαίσιο βασίζεται στην ταξινόμηση των μουσκαρινικών υποδοχέων (Caulfield & Birdsall, 1998) και στην κλασική περιγραφή της χολινεργικής μετάδοσης (Dale, 1934), ενοποιημένο σε τυπικές αναφορές (Brunton et al., 2018).

History

Τα αλκαλοειδή μπελαντόνας ατροπίνη και σκοπολαμίνη χρησιμοποιήθηκαν φαρμακολογικά πολύ πριν γίνει κατανοητός ο μηχανισμός τους. Η περιγραφή των μουσκαρινικών δράσεων της ακετυλοχολίνης από τον Henry Dale (Dale, 1934) διευκρίνισε τι αποκλείουν αυτοί οι παράγοντες. Η μεταγενέστερη μοριακή ταυτοποίηση πέντε υποτύπων μουσκαρινικών υποδοχέων (Caulfield & Birdsall, 1998) επέτρεψε την ανάπτυξη συνθετικών παραγόντων που προορίζονται να δρουν πιο επιλεκτικά σε συγκεκριμένα όργανα, όπως οι οργανο-επιλεκτικοί αντιμουσκαρινικοί παράγοντες που αξιολογήθηκαν για την υπερδραστήρια κύστη (Chapple et al., 2008).

Debates

Πόσο διαφέρουν τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα για την υπερδραστήρια κύστη σε αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα;

Οι μετα-αναλυτικές συγκρίσεις βρίσκουν γενικά παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ των παραγόντων, με διαφορές κυρίως στο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών, αφήνοντας την ισορροπία οφελών και ανεκτικότητας ως θέμα συνεχούς σύγκρισης.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Christopher Chapple

Seminal works

• dale-1934
• caulfield-birdsall-1998
• chapple-2008

Frequently asked questions

Είναι τα αντιμουσκαρινικά και τα αντιχολινεργικά το ίδιο πράγμα;

Στην κοινή χρήση επικαλύπτονται: αντιχολινεργικό γενικά σημαίνει αντίθετο στην ακετυλοχολίνη, αλλά στην πράξη τα περισσότερα φάρμακα που ονομάζονται αντιχολινεργικά δρουν αποκλείοντας τους μουσκαρινικούς υποδοχείς, οπότε ο όρος είναι σε μεγάλο βαθμό συνώνυμος με τον αντιμουσκαρινικό. Οι παράγοντες που αποκλείουν τους νικοτινικούς υποδοχείς (αποκλειστές γαγγλίων και νευρομυϊκοί αποκλειστές) συνήθως ονομάζονται ξεχωριστά.

Γιατί ορισμένα αντιμουσκαρινικά φάρμακα προκαλούν κεντρικές επιδράσεις ενώ άλλα όχι;

Οι τριτοταγείς αμίνες όπως η ατροπίνη και η σκοπολαμίνη διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μπορούν να προκαλέσουν κεντρικές επιδράσεις, ενώ οι τεταρτοταγείς αμίνες αποκλείονται σε μεγάλο βαθμό από τον εγκέφαλο και δρουν κυρίως σε περιφερικούς μουσκαρινικούς υποδοχείς.