Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος του κινητικού συστήματος, στην οποία χάνονται ανώτεροι και κατώτεροι κινητικοί νευρώνες, προκαλώντας αδυσώπητη αδυναμία, ατροφία μυών και σπαστικότητα που χαρακτηριστικά εξελίσσεται προς αναπνευστική ανεπάρκεια. Αποτελεί την πιο κοινή μορφή νόσου κινητικών νευρώνων στους ενήλικες και επικαλύπτεται κλινικά και παθολογοανατομικά με τη μετωποκροταφική άνοια.

Definition

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από εκφύλιση ανώτερων κινητικών νευρώνων στον κινητικό φλοιό και κατώτερων κινητικών νευρώνων στο εγκεφαλικό στέλεχος και τον νωτιαίο μυελό, παράγοντας προοδευτική αδυναμία, μυϊκή ατροφία και σπαστικότητα, και παθολογοανατομικά συνδεόμενη στις περισσότερες περιπτώσεις με συσσωματωμένη TDP-43.

Scope

Το θέμα καλύπτει την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση ως κλινική και βιολογική οντότητα: τη συνδυαστική συμμετοχή ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων που τη χαρακτηρίζει, την παθολογία TDP-43 και τις γενετικές αιτίες, το διαγνωστικό πλαίσιο, την επικάλυψη με τη μετωποκροταφική άνοια και την επιδημιολογία. Πρόκειται για επισκόπηση αναφοράς και δεν παρέχει διαγνωστικά πρωτόκολλα ή κατευθύνσεις θεραπείας.

Core questions

• Πώς καθορίζουν τη νόσο τα συνδυαστικά σημεία ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων;
• Ποιοι μοριακοί και γενετικοί μηχανισμοί οδηγούν στην απώλεια κινητικών νευρώνων;
• Πώς επικαλύπτεται η ALS με τη μετωποκροταφική άνοια;
• Γιατί η κλινική πορεία ποικίλλει τόσο πολύ μεταξύ ασθενών;

Key concepts

• Εκφύλιση ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων
• Παθολογία TDP-43
• C9orf72, SOD1 και άλλες γενετικές αιτίες
• Εγκεφαλοβολβώδης έναντι περιφερικής έναρξης
• Επικάλυψη ALS-FTD
• Προοδευτική συμμετοχή του αναπνευστικού
• Διαγνωστικά κριτήρια El Escorial

Key theories

Πρωτεϊνοπάθεια TDP-43

Οι περισσότερες περιπτώσεις αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης χαρακτηρίζονται από κυτταροπλασματικές συσσωματώσεις TDP-43 στους κινητικούς νευρώνες, της ίδιας πρωτεΐνης που εμπλέκεται στην εγκεφαλική εκφύλιση μετωπικού-κροταφικού λοβού, παρέχοντας έναν μοριακό σύνδεσμο μεταξύ των δύο διαταραχών.

Γενετικό και κλινικό φάσμα ALS-FTD

Κοινές γενετικές αιτίες, κυρίως επεκτάσεις επαναλήψεων C9orf72, και κοινή παθολογία TDP-43 υποστηρίζουν την άποψη ότι η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση και η μετωποκροταφική άνοια βρίσκονται σε ένα συνεχές και δεν αποτελούν εντελώς χωριστές νόσους.

Mechanisms

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση περιλαμβάνει την προοδευτική απώλεια τόσο ανώτερων κινητικών νευρώνων στον κινητικό φλοιό και τις κορτικονωτιαίες οδούς όσο και κατώτερων κινητικών νευρώνων στο εγκεφαλικό στέλεχος και τον νωτιαίο μυελό, παράγοντας συνδυασμό σπαστικότητας και αυξημένων αντανακλαστικών μαζί με αδυναμία, ατροφία και δεματιώσεις. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι κινητικοί νευρώνες περιέχουν κυτταροπλασματικές συσσωματώσεις TDP-43, συνδέοντας μοριακά τη νόσο με την εγκεφαλική εκφύλιση μετωπικού-κροταφικού λοβού· προτεινόμενες συμβολές στον νευρωνικό θάνατο περιλαμβάνουν διαταραγμένη επεξεργασία RNA, συσσωμάτωση πρωτεϊνών, διεγερσιτοξικότητα (excitotoxicity), οξειδωτικό και μιτοχονδριακό στρες και βλάβη αξονικής μεταφοράς. Μια μειονότητα περιπτώσεων είναι οικογενής, με επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες C9orf72 και μεταλλάξεις SOD1 μεταξύ των αναγνωρισμένων αιτίων (Neumann et al., 2006· Feldman et al., 2022· Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση είναι η κύρια νόσος κινητικών νευρώνων στους ενήλικες, και η κατανόηση της συνδυαστικής παθολογίας ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων καθώς και της βάσης TDP-43 και της γενετικής βάσης πληροφορεί τον τρόπο αναγνώρισης και διάκρισής της από μιμητικές παθήσεις. Το λήμμα περιγράφει τον τρόπο ορισμού και μελέτης της νόσου· δεν αποτελεί βάση για ατομικές αποφάσεις διάγνωσης ή θεραπείας.

Epidemiology

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση είναι ασυνήθης, με επίπτωση της τάξης μερικών περιπτώσεων ανά 100.000 ανθρωπο-έτη, εκδηλώνεται τυπικά στη μέση ή μεγαλύτερη ηλικία και ελαφρά πιο συχνά στους άνδρες. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι σποραδική, ενώ περίπου ένα δέκατο είναι οικογενής· η επιβίωση συνήθως περιορίζεται από την προοδευτική συμμετοχή των αναπνευστικών μυών, αν και ο ρυθμός εξέλιξης ποικίλλει σημαντικά (Feldman et al., 2022).

History

Ο Jean-Martin Charcot χαρακτήρισε την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση στη δεκαετία του 1870, συνδέοντας την κλινική εικόνα συνδυαστικών σημείων ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων με εκφύλιση των κορτικονωτιαίων οδών και των κυττάρων του πρόσθιου κέρατος. Η μεταγενέστερη ταυτοποίηση μεταλλάξεων SOD1 και στη συνέχεια της TDP-43 ως κύριας συσσωματούμενης πρωτεΐνης, μαζί με την ανακάλυψη των επεκτάσεων C9orf72, αναδιαμόρφωσε τη νόσο μοριακά και ενίσχυσε τη σύνδεσή της με τη μετωποκροταφική άνοια, ενώ διαγνωστικά κριτήρια όπως το πλαίσιο El Escorial τυποποίησαν την ταξινόμησή της (Feldman et al., 2022· Neumann et al., 2006· Brooks et al., 2000).

Debates

Η ALS και η μετωποκροταφική άνοια: μία νόσος ή δύο;

Η επικαλυπτόμενη παθολογία TDP-43 και οι κοινές γενετικές αιτίες όπως οι επεκτάσεις C9orf72 υποστηρίζουν μια άποψη συνεχούς, ενώ οι αποκλίνουσες κυρίαρχες κλινικές παρουσιάσεις διατηρούν την πρακτική της χωριστής ταξινόμησής τους.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Τι διακρίνει την ALS από άλλες νόσους κινητικών νευρώνων;

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση ορίζεται από την εκφύλιση τόσο ανώτερων όσο και κατώτερων κινητικών νευρώνων, παράγοντας συνδυασμό σπαστικότητας και αδυναμίας με ατροφία· αυτή η συνδυαστική συμμετοχή τη διακρίνει από μορφές νόσου κινητικών νευρώνων που επηρεάζουν μόνο έναν από αυτούς τους πληθυσμούς.

Είναι η ALS κληρονομική;

Η πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι σποραδική, αλλά περίπου ένα στα δέκα είναι οικογενής, και αρκετά γονίδια, όπως το C9orf72 και το SOD1, αναγνωρίζονται ως αιτίες· η επέκταση C9orf72 συνδέει επίσης την ALS με τη μετωποκροταφική άνοια.