Σύνθεση επινεφριδιοφλοιικών ορμονών και λειτουργία ζωνών

Ο φλοιός των επινεφριδίων μετατρέπει τη χοληστερόλη σε στεροειδείς ορμόνες μέσω μιας διατεταγμένης σειράς ενζυμικών αντιδράσεων. Οι τρεις ιστολογικές του ζώνες εκφράζουν διαφορετικούς συνδυασμούς στεροειδογενετικών ενζύμων, με αποτέλεσμα κάθε ζώνη να παράγει μια χαρακτηριστική κατηγορία ορμονών: ορυκτοκορτικοειδή στην εξωτερική ζώνη, γλυκοκορτικοειδή στη μεσαία ζώνη και ανδρογόνα στην εσωτερική ζώνη.

Definition

Η σύνθεση επινεφριδιοφλοιικών ορμονών είναι η ενζυμική μετατροπή χοληστερόλης σε ορυκτοκορτικοειδή, γλυκοκορτικοειδή και επινεφριδιακά ανδρογόνα από τον φλοιό, με καθεμία από τις τρεις ζώνες του (σπειροειδής, δεσμοειδής, δικτυωτή) να παράγει μια διακριτή κατηγορία στεροειδών ανάλογα με τα ένζυμα που εκφράζει.

Scope

Το παρόν θέμα καλύπτει τη βιοχημεία της φλοιϊκής στεροειδογένεσης και την αρχή της λειτουργικής ζωνοποίησης. Αναφέρεται στο υπόστρωμα χοληστερόλης, στο ρυθμοκαθοριστικό βήμα αποκοπής πλευρικής αλύσου, στα ένζυμα κυτοχρώματος P450 και υδροξυστεροειδικής αποϋδρογονάσης, καθώς και στον τρόπο με τον οποίο η ζωνοειδής-ειδική έκφραση ενζύμων κατευθύνει την οδό προς αλδοστερόνη, κορτιζόλη ή DHEA. Η ρύθμιση γλυκοκορτικοειδών και ορυκτοκορτικοειδών καθώς και ο μυελός αντιμετωπίζονται σε συγγενή θέματα.

Core questions

• Πώς εισέρχεται η χοληστερόλη στη στεροειδογενετική οδό και τι καθιστά την αποκοπή πλευρικής αλύσου ρυθμοκαθοριστικό βήμα;
• Ποια ένζυμα εκφράζονται σε κάθε φλοιϊκή ζώνη και πώς αυτό καθορίζει την παραγόμενη ορμόνη;
• Γιατί η σπειροειδής ζώνη παράγει αλδοστερόνη αντί κορτιζόλης, παρά το γεγονός ότι μοιράζεται το μεγαλύτερο μέρος της οδού;

Key concepts

• Χοληστερόλη ως στεροειδής πρόδρομος
• Πρωτεΐνη StAR και εισαγωγή χοληστερόλης
• CYP11A1 (αποκοπή πλευρικής αλύσου χοληστερόλης)
• Λειτουργική ζωνοποίηση
• Σπειροειδής, δεσμοειδής και δικτυωτή ζώνη
• CYP11B1 (11β-υδροξυλάση) έναντι CYP11B2 (αλδοστερόνη συνθάση)
• CYP17A1 και ο κλάδος κορτιζόλης/ανδρογόνων
• Ενδιάμεσοι πρεγνενολόνη και προγεστερόνη

Mechanisms

Η στεροειδογένεση αρχίζει με τη ρυθμιζόμενη εισαγωγή χοληστερόλης στο μιτοχόνδριο, που διευκολύνεται από την οξεία ρυθμιστική πρωτεΐνη στεροειδογένεσης (StAR)· εκεί το ένζυμο αποκοπής πλευρικής αλύσου CYP11A1 μετατρέπει τη χοληστερόλη σε πρεγνενολόνη, αποτελώντας το δεσμευμένο και ρυθμοκαθοριστικό βήμα κοινό σε όλες τις φλοιϊκές ζώνες. Από την πρεγνενολόνη, η οδός που ακολουθείται εξαρτάται από τα ένζυμα που εκφράζει η κάθε ζώνη. Η σπειροειδής ζώνη δεν διαθέτει CYP17A1 και εκφράζει αποκλειστικά την αλδοστερόνη συνθάση (CYP11B2), κατευθύνοντας τα στεροειδή προς την αλδοστερόνη. Η δεσμοειδής ζώνη εκφράζει CYP17A1 με δραστηριότητα 17α-υδροξυλάσης και CYP11B1, παράγοντας κορτιζόλη. Η δικτυωτή ζώνη εκφράζει CYP17A1 με ισχυρή 17,20-λυάση δραστηριότητα, ευνοώντας τα ανδρογόνα DHEA και θειική DHEA. Αυτή η ζωνοειδής-ειδική κατανομή ενζύμων αποτελεί τη μοριακή βάση της λειτουργικής ζωνοποίησης.

Clinical relevance

Ελλείμματα σε συγκεκριμένα στεροειδογενετικά ένζυμα παράγουν αναγνωρίσιμα πρότυπα ορμονικής υπερέκκρισης και ανεπάρκειας, με τις συγγενείς υπερπλασίες επινεφριδίων να αποτελούν το κλασικό παράδειγμα, κατά το οποίο ο αποκλεισμός σε ένα βήμα εκτρέπει τους πρόδρομους και μεταβάλλει την έκκριση γλυκοκορτικοειδών, ορυκτοκορτικοειδών και ανδρογόνων. Η γνώση της οδού εξηγεί γιατί αναδύονται αυτά τα πρότυπα. Η παρούσα καταχώρηση περιγράφει φυσιολογική και παθολογική βιοχημεία για αναφορά και δεν αποτελεί βάση για τη διάγνωση ή αντιμετώπιση οποιουδήποτε ατόμου.

Evidence & guidelines

Η οδός και η ενζυμολογία της είναι καλά τεκμηριωμένες και συνοψίζονται σε εκτεταμένες ανασκοπήσεις (Miller & Auchus, 2011· Payne & Hales, 2004) και τυπικά εγχειρίδια ενδοκρινολογίας και φυσιολογίας. Υπάρχει ευρεία συναίνεση ως προς τα ενζυμικά βήματα και τη ζωνοποίηση· το παρόν θέμα αναφέρει κατεστημένη φυσιολογία και όχι αμφισβητούμενα ευρήματα.

History

Τα φλοιϊκά στεροειδή απομονώθηκαν και καθορίστηκαν οι δομές τους τις δεκαετίες του 1930 και 1940, εργασία για την οποία οι Kendall, Reichstein και Hench μοιράστηκαν Βραβείο Νόμπελ. Η ενζυμολογία αποσαφηνίστηκε στο δεύτερο μισό του εικοστού αιώνα καθώς μεμονωμένα ένζυμα κυτοχρώματος P450 καθαρίστηκαν και κλωνοποιήθηκαν, και η ανακάλυψη της πρωτεΐνης StAR τη δεκαετία του 1990 εξήγησε τη ρυθμιζόμενη, ρυθμοκαθοριστική εισαγωγή χοληστερόλης που εκκινεί την οδό.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Ποιο είναι το ρυθμοκαθοριστικό βήμα στη στεροειδογένεση των επινεφριδίων;

Η μεταφορά χοληστερόλης στο μιτοχόνδριο, διαμεσολαβούμενη από την πρωτεΐνη StAR, ακολουθούμενη από τη μετατροπή της σε πρεγνενολόνη από το ένζυμο αποκοπής πλευρικής αλύσου CYP11A1. Αυτό είναι το δεσμευμένο βήμα κοινό και στις τρεις φλοιϊκές ζώνες.

Γιατί μόνο η σπειροειδής ζώνη παράγει αλδοστερόνη;

Επειδή η σπειροειδής ζώνη εκφράζει αποκλειστικά την αλδοστερόνη συνθάση (CYP11B2) και δεν διαθέτει CYP17A1· η απουσία 17α-υδροξυλίωσης αποτρέπει τη σύνθεση κορτιζόλης και κατευθύνει την οδό προς αλδοστερόνη.