Valproinsäure und Divalproex bei Stimmungsstörungen

Valproinsäure ist eine verzweigte kurzkettige Fettsäure, die ursprünglich als Antiepileptikum entwickelt wurde und sich später als Stimmungsstabilisator etablierte, der hauptsächlich bei akuter Manie eingesetzt wird. Divalproex-Natrium (Valproat-Seminatrium) ist eine stabile Koordinationsverbindung aus Valproinsäure und Natriumvalproat, die im Darm zu Valproat dissoziiert; es ist eine gängige Formulierung, die in der Psychiatrie verwendet wird. Der Wirkstoff besitzt eine breite und unvollständig definierte Pharmakologie, die Ionenkanäle, GABAerge Transmission und Genexpression umfasst.

Definition

Valproinsäure (Valproat) ist ein verzweigtes kurzkettiges Fettsäure-Antikonvulsivum, das als Stimmungsstabilisator, insbesondere bei akuter Manie, eingesetzt wird; Divalproex-Natrium ist ein 1:1-Koordinationskomplex aus Valproinsäure und Natriumvalproat, der nach der Dissoziation Valproat freisetzt.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Pharmakologie von Valproat, die Beziehung zwischen Valproinsäure und Divalproex, die wichtigsten mechanistischen Hypothesen (Auswirkungen auf Natriumkanäle, GABA und Chromatin/Genexpression) sowie die Studien- und Leitliniennachweise für seine antimanische Rolle. Es handelt sich um eine pharmakologische Referenz und enthält keine Dosierungs- oder Sicherheitshinweise.

Core questions

• Wie unterscheidet sich Divalproex von Valproinsäure und Natriumvalproat?
• Durch welche Mechanismen wird angenommen, dass Valproat die Stimmung stabilisiert?
• Welche Evidenz gibt es für Valproat bei akuter Manie im Vergleich zur Erhaltungstherapie?
• Warum werden die molekularen Ziele von Valproat als breit und unvollständig definiert beschrieben?

Key concepts

• Verzweigte kurzkettige Fettsäurestruktur
• Divalproex (Valproat-Seminatrium) Formulierung
• GABAerge Verstärkung
• Effekte auf spannungsgesteuerte Natriumkanäle
• Histondeacetylase-Hemmung
• Hepatische Metabolisierung und Arzneimittelwechselwirkungen
• Teratogenes Potenzial

Key theories

Multimodaler antikonvulsiver Mechanismus von Valproat

Es wird angenommen, dass Valproat über mehrere Mechanismen wirkt, einschließlich der Verstärkung der GABAergen Transmission, der Dämpfung des Feuerns spannungsgesteuerter Natriumkanäle und Effekten auf den Neurotransmitterstoffwechsel, wobei kein einzelnes dominantes Ziel etabliert ist.

Histondeacetylase-Hemmung und Genexpressionshypothese

Valproat hemmt Histondeacetylasen und verändert die Genexpression, ein Effekt, der zu neurotrophen und neuroprotektiven Wirkungen beitragen soll, die für seine stimmungsstabilisierende und breitere therapeutische Potenzial relevant sind.

Mechanisms

Die Pharmakologie von Valproat ist breit gefächert und nicht auf ein einzelnes Ziel reduzierbar. Übersichten zur grundlegenden Pharmakologie beschreiben eine Verstärkung der GABAergen inhibitorischen Transmission, eine Reduktion des hochfrequenten neuronalen Feuerns durch Effekte auf spannungsgesteuerte Natriumkanäle und Einflüsse auf den Metabolismus exzitatorischer und inhibitorischer Aminosäuren (Loscher 2002). Über klassische antikonvulsive Ziele hinaus hemmt Valproat Histondeacetylasen und moduliert die intrazelluläre Signalübertragung und Genexpression, Effekte, die mit neurotrophen und neuroprotektiven Wirkungen in Verbindung gebracht und als relevant für die Stimmungsstabilisierung vorgeschlagen wurden (Chiu 2013). Divalproex ist eine Darreichungsform; nach der Dissoziation ist die aktive Komponente Valproat.

Clinical relevance

Valproat ist in Leitlinien als Option für die akute Manie und in einigen Fällen für die Erhaltungstherapie der bipolaren Störung positioniert, und eine wegweisende randomisierte Studie etablierte seine antimanische Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo (Bowden 1994; Yatham 2018). Übersichten weisen darauf hin, dass der Wirkstoff bemerkenswerte Sicherheitsbedenken, einschließlich Teratogenität, aufweist, die seinen Platz in der Therapie prägen (Loscher 2002). Dieser Eintrag beschreibt, wie das Medikament wirkt und untersucht wird, und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die randomisierte, placebokontrollierte Studie von Bowden (1994) zeigte die Wirksamkeit von Divalproex bei akuter Manie im Vergleich zu Placebo, mit Lithium als aktivem Komparator, und aktuelle Leitlinien nehmen Valproat unter die empfohlenen antimanischen Wirkstoffe auf (Bowden 1994; Yatham 2018).

History

Die antikonvulsive Aktivität der Valproinsäure wurde in den 1960er Jahren zufällig entdeckt, als sie als Lösungsmittel verwendet wurde, und sie wurde zu einem wichtigen Antiepileptikum, bevor ihre stimmungsstabilisierenden Eigenschaften erkannt wurden. Die Divalproex-Formulierung und randomisierte Studien wie Bowden (1994) festigten ihre Rolle bei der akuten Manie, und spätere mechanistische Arbeiten erweiterten das Interesse auf ihre epigenetischen und neuroprotektiven Effekte (Bowden 1994; Chiu 2013).

Debates

Welche der vielen Wirkungen von Valproat sind für seinen stimmungsstabilisierenden Effekt verantwortlich?

Valproat greift in GABAerge, Ionenkanal- und epigenetische Mechanismen ein, und es bleibt ungelöst, welche davon, allein oder in Kombination, seinen klinischen antimanischen und prophylaktischen Effekten zugrunde liegen.

Key figures

• Charles Bowden
• Wolfgang Loscher
• De-Maw Chuang

Seminal works

• bowden-1994
• loscher-2002
• chiu-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Valproinsäure, Natriumvalproat und Divalproex?

Es handelt sich um verwandte Formen, die dasselbe aktive Valproat-Ion freisetzen: Valproinsäure ist die freie Säure, Natriumvalproat ist ihr Natriumsalz, und Divalproex-Natrium ist eine 1:1-Koordinationsverbindung der beiden, die nach der Verabreichung zu Valproat dissoziiert.

Wird Valproat hauptsächlich bei Manie oder bei Depressionen bei bipolaren Störungen eingesetzt?

Die stärkste Evidenz unterstützt Valproat bei akuter Manie; seine Rolle beim depressiven Pol und in der Erhaltungstherapie ist begrenzter, wie in den Behandlungsleitlinien widergespiegelt.