Metallabhängige Enzyme

Metallabhängige Enzyme, auch Metalloenzyme genannt, sind Katalysatoren, die ein Metallion in ihrem aktiven Zentrum benötigen, um zu funktionieren. Schätzungsweise ein Drittel aller Enzyme nutzt ein Metall, und die vom Metall bereitgestellte Chemie definiert, was das Enzym leisten kann – vom Zink der Carboanhydrase bis zum Eisen der Cytochrom-P450-Oxygenasen.

Definition

Metallabhängige Enzyme (Metalloenzyme) sind Enzyme, deren katalytische Aktivität ein oder mehrere Metallionen erfordert, die am oder in der Nähe des aktiven Zentrums gebunden sind, wobei das Metall an der Reaktion als Lewis-Säure, Redoxzentrum oder Organisator der Substrat- und Intermediat-Geometrie beteiligt ist.

Scope

Das Thema behandelt, wie Enzyme gebundene Metallionen für die Katalyse einsetzen: Zinkenzyme, die als Lewis-Säuren wirken, Magnesium-abhängige Phosphoryl-Transfer-Enzyme, Eisen-haltige Oxygenasen und Eisen-Schwefel-Enzyme sowie Kupfer- und Manganenzyme. Es handelt sich um eine Referenzübersicht über die Chemie der Metalloenzyme, nicht um eine klinische Leitlinie. Die Metalle selbst und wie Zellen sie bereitstellen, werden im Begleitthema über Metallionen-Kofaktoren behandelt.

Core questions

• Wie senkt ein gebundenes Metall die Aktivierungsenergie einer Reaktion?
• Warum wird Zink so häufig in hydrolytischen und Gruppen-Transfer-Enzymen verwendet?
• Wie ermöglichen Eisenzentren schwierige Oxidationen wie die C-H-Hydroxylierung?
• Was unterscheidet ein fest gebundenes Metalloenzym von einem locker metallaktivierten Enzym?

Key concepts

• Zink als Lewis-Säure im aktiven Zentrum
• Magnesium beim Phosphoryltransfer (Kinasen, Polymerasen)
• Häm-Eisen-Oxygenasen (Cytochrom P450)
• Nicht-Häm-Eisen- und Eisen-Schwefel-Enzyme
• Kupferenzyme im Sauerstoffhaushalt
• Mangan in Oxidoreduktasen
• Katalytische versus strukturelle Metallzentren

Mechanisms

Metalloenzyme nutzen die Chemie, die ihre Metalle zur Verfügung stellen. Ein Zinkion in einem aktiven Zentrum polarisiert ein gebundenes Wassermolekül oder Substratcarbonyl, wodurch ein Nukleophil erzeugt oder eine sich entwickelnde negative Ladung stabilisiert wird, eine Strategie, die von vielen Hydrolasen und der Carboanhydrase angewendet wird (Maret, 2013; Holm et al., 1996). Magnesiumionen koordinieren Phosphatgruppen und richten sie für einen In-line-Angriff in Kinasen und Nukleinsäurepolymerasen aus (Cowan, 2002). Häm-Eisen-Enzyme wie Cytochrom P450 aktivieren molekularen Sauerstoff zu einer hochvalenten Eisen-Oxo-Spezies, die in der Lage ist, unreaktive C-H-Bindungen zu hydroxylieren (Denisov et al., 2005). Eisen-Schwefel- und Nicht-Häm-Eisen-Zentren führen Elektronentransfer und zusätzliche Redox-Transformationen durch (Beinert et al., 1997). In jedem Fall stimmt das Protein die Reaktivität des Metalls durch die Geometrie und Identität seiner koordinierenden Liganden ab.

Clinical relevance

Metalloenzyme führen Reaktionen aus, die für den Stoffwechsel, den Sauerstoffhaushalt und die Verarbeitung von Xenobiotika (zum Beispiel die Cytochrom-P450-Oxygenasen) von zentraler Bedeutung sind, daher beeinflusst ihre Biochemie die Pharmakologie und Toxikologie. Dieser Eintrag erklärt katalytische Mechanismen; er beschreibt die Biochemie und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

History

Die Erforschung von Metalloenzymen entwickelte sich aus frühen Arbeiten über Zink in der Carboanhydrase und der strukturellen Charakterisierung von Metallzentren, die zeigten, wie koordinierende Liganden das katalytische Verhalten eines Metalls abstimmen. Nachfolgende mechanistische Studien zum Magnesium-abhängigen Phosphoryltransfer, zur Häm-Eisen-Oxygenierung und zur Eisen-Schwefel-Chemie erstellten ein allgemeines Bild, wie gebundene Metalle ansonsten schwierige Reaktionen ermöglichen (Holm ets al., 1996; Cowan, 2002; Denisov et al., 2005; Beinert et al., 1997).

Seminal works

• holm-1996
• denisov-2005
• cowan-2002
• beinert-1997

Frequently asked questions

Was macht ein Enzym zu einem Metalloenzym?

Es benötigt ein oder mehrere Metallionen, die an oder in der Nähe seines aktiven Zentrums gebunden sind, um seine Reaktion zu katalysieren; entfernt man das Metall, verliert das Enzym seine Aktivität, da das Metall eine Chemie liefert, die das Protein allein nicht bereitstellen kann.

Warum ist Zink ein so häufiges Enzymmetall?

Zink ist eine starke Lewis-Säure, die keine Redoxchemie eingeht, sodass es Wasser und Substrate zuverlässig polarisieren und geladene Intermediate stabilisieren kann, was es gut geeignet für die vielen hydrolytischen und Gruppen-Transfer-Enzyme macht, die es verwenden.