Amfetaminy a sympatomimetické stimulanty

Amfetaminy jsou nepřímé sympatomimetické stimulanty, jejichž centrální účinky vznikají nuceným uvolňováním monoaminových neurotransmiterů — zejména dopaminu a noradrenalinu — do synapse. Jako substrátové uvolňovače působí na monoaminové transportéry způsobem, který je odlišuje od stimulantů blokujících zpětné vychytávání, čímž produkují silné účinky arousalu, lokomoce a posilování.

Definition

Amfetaminy jsou třídou fenethylaminových sympatomimetických stimulantů, které zvyšují synaptické koncentrace dopaminu a noradrenalinu zejména tím, že působí jako substrátové transportéry podporující zpětný transport (výlev) a narušující vezikulární ukládání monoaminů.

Scope

Toto téma se zabývá molekulární farmakologií amfetaminu a blízce příbuzných sympatomimetických stimulantů: jak vstupují do neuronů prostřednictvím transportérů, jak přerozdělují vezikulární zásoby a jak obracejí směr transportéru, čímž pohánějí nevelikulární výlev monoaminů. Srovnává tento mechanismus uvolňování s inhibicí zpětného vychytávání a spojuje výsledný vzestup dopaminu s odměňováním a rizikem zneužívání. Jde o mechanistický referenční text, nikoli o klinické doporučení.

Core questions

• Jak amfetaminy způsobují uvolňování monoaminů namísto pouhé blokády zpětného vychytávání?
• Jakou úlohu hrají transportéry na plazmatické membráně a vezikulární monoaminový transportér v působení amfetaminů?
• Proč se mechanismus uvolňování projevuje silným posilujícím a návykovým potenciálem?

Key concepts

• Nepřímý sympatomimetický účinek
• Substrátový uvolňovač monoaminů
• Zpětný transport (transportérem zprostředkovaný výlev)
• Narušení vezikulárního monoaminového transportéru (VMAT)
• Vzestup dopaminu a noradrenalinu
• Posilování a riziko zneužívání

Key theories

Model transportérem zprostředkovaného zpětného transportu (výlevu)

Amfetaminy jsou přijímány jako substráty monoaminových transportérů a tím, že ruší transmembránové a vezikulární gradienty, způsobují, že transportéry fungují v opačném směru, čímž uvolňují dopamin a noradrenalin do synapse nezávisle na akčních potenciálech a vezikulární fúzi.

Mechanisms

Amfetaminy jsou lipofilní substrátové transportéry. Jsou přenášeny do monoaminových neuronů dopaminovým, noradrenalinových a serotoninových transportérem a po vstupu do buňky zasahují do vezikulárního monoaminového transportéru a oslabují protonový gradient udržující transmiter sekvestrovaný ve vezikulách. Výsledný vzestup cytosolického monoaminu spolu s přerozdělením transportérů a změnami transmembránových iontových gradientů způsobuje, že transportéry na plazmatické membráně začínají fungovat v opačném směru a pumpují transmiter z buňky — jedná se o nevezikualrní, na akčním potenciálu nezávislý způsob uvolnění (Sulzer, 2005). Tento mechanismus uvolňování se liší od inhibitorů zpětného vychytávání, které pouze zpomalují clearance již uvolněného transmitera; přímé srovnání zobrazovacími metodami ukazuje, že amfetamin a methylfenidát zvyšují dopamin různými cestami (Schiffer et al., 2006). Výrazný vzestup dopaminu v mezolimbických drahách propojuje mechanismus s posilováním a rizikem zneužívání (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Amfetaminy jsou farmakologicky důležitá léčiva v terapii poruch pozornosti a určitých poruch spánku a jsou zároveň kontrolovanými látkami s potenciálem ke zneužívání. Mechanistický profil vysvětluje jak jejich účinnost při zvyšování katecholaminové signalizace, tak jejich náchylnost k zneužití. Tato kapitola je vzdělávací a neposkytuje doporučení ohledně dávkování ani individualizované léčby.

Epidemiology

Amfetaminové stimulanty patří k hojněji užívaným psychoaktivním látkám jak v medicínském použití, tak v mimolékařských kontextech, a jejich dlouhá klinická historie zahrnuje použití jako anorektika, prostředky ke zvyšování výkonu a léčbu poruch pozornosti (Heal et al., 2013). Podrobná data o prevalenci a škodách jsou řešena v literatuře zaměřené na závislosti.

History

Amfetamin byl poprvé syntetizován v roce 1887 a uveden do medicíny ve třicátých letech dvacátého století, po čemž byl rozsáhle a někdy nekontrolovaně používán, než jeho zneužívání a zavedení regulačního režimu přetvořily jeho úlohu; farmakologické porozumění mechanismu uvolňování bylo konsolidováno prostřednictvím pozdějšího výzkumu transportérů (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Je zpětný transport nejlepším vysvětlením účinků amfetaminů?

Přestože transportérem zprostředkovaný výlev je dominantním modelem, relativní příspěvky vezikulárního vyčerpání, přenosu transportérů a kanálové vodivosti transportérů k uvolnění vyvolanému amfetaminem zůstávají aktivní oblastí mechanistické diskuse.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Čím se amfetaminy na molekulární úrovni liší od methylfenidátu?

Amfetaminy jsou substrátové transportéry, které pohánějí aktivní uvolnění (výlev) dopaminu a noradrenalinu, zatímco methylfenidát blokuje transportéry za účelem zpomalení zpětného vychytávání; oba zvyšují extracelulární katecholaminy, ale mechanisticky odlišnými cestami.

Proč se amfetaminy označují jako nepřímé sympatomimetika?

Napodobují aktivaci sympatického nervového systému nikoli přímým navázáním na adrenergní receptory, ale nepřímo tím, že zvyšují synaptickou dostupnost vlastních katecholaminů organismu.