হেপাটিক ড্রাগ মেটাবলিজম এবং সাইটোক্রোম P450

যকৃৎ হলো প্রধান স্থান যেখানে ঔষধ এবং অন্যান্য বিদেশী যৌগগুলি শরীর থেকে নিষ্কাশনের জন্য রাসায়নিকভাবে রূপান্তরিত হয়। এই জৈব-রূপান্তরকে ঐতিহ্যগতভাবে দুটি ধাপে ভাগ করা হয়: প্রথম ধাপের বিক্রিয়া (Phase I reactions) — যেখানে সাইটোক্রোম P450 (CYP) সুপারফ্যামিলি প্রধান ভূমিকা পালন করে — এবং দ্বিতীয় ধাপের কনজুগেশন বিক্রিয়া (Phase II conjugation reactions)। CYP কার্যকারিতার পার্থক্য, তা জেনেটিক, প্ররোচিত বা বাধাপ্রাপ্ত যাই হোক না কেন, ব্যক্তিভেদে একই ঔষধের প্রতি ভিন্ন প্রতিক্রিয়ার একটি প্রধান কারণ।

Definition

হেপাটিক ড্রাগ মেটাবলিজম হলো যকৃৎ দ্বারা ঔষধ এবং জেনোবায়োটিকের এনজাইমেটিক জৈব-রূপান্তর, যা প্রধানত সাইটোক্রোম P450-অনুঘটক প্রথম ধাপের বিক্রিয়া (Phase I reactions) এবং পরবর্তী দ্বিতীয় ধাপের কনজুগেশনের (Phase II conjugation) মাধ্যমে ঘটে। এটি লিপোফিলিক যৌগগুলিকে আরও জল-দ্রবণীয় রূপে রূপান্তরিত করে নিষ্কাশনের জন্য প্রস্তুত করে।

Scope

এই ভুক্তিটি জৈব-রূপান্তরের দ্বি-পর্যায়ের স্কিম, সাইটোক্রোম P450 এনজাইমগুলির ভূমিকা (বিশেষ করে CYP3A4 এবং অন্যান্য প্রধান আইসোফর্ম), ফার্স্ট-পাস মেটাবলিজম, এবং আন্তঃব্যক্তিক ভিন্নতার উৎসগুলি — ফার্মাকোজেনেটিক পলিমরফিজম, এনজাইম ইন্ডাকশন ও ইনহিবিশন, এবং ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন — নিয়ে আলোচনা করে। এটি ঔষধ-মেটাবলাইজিং শারীরবৃত্তির একটি রেফারেন্স বিবরণ এবং ডোজ বা প্রেসক্রিপশনের নির্দেশনা প্রদান করে না।

Core questions

• প্রথম ধাপ (Phase I) এবং দ্বিতীয় ধাপের (Phase II) জৈব-রূপান্তরের মধ্যে পার্থক্য কী?
• কোন সাইটোক্রোম P450 আইসোফর্মগুলি বেশিরভাগ ঔষধের মেটাবলিজম পরিচালনা করে?
• এনজাইম ইন্ডাকশন এবং ইনহিবিশন কীভাবে ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন তৈরি করে?
• CYP এনজাইমগুলিতে জেনেটিক পলিমরফিজম কেন ঔষধের প্রতিক্রিয়ায় ভিন্নতা সৃষ্টি করে?

Key concepts

• প্রথম ধাপ (Phase I) (অক্সিডেশন, রিডাকশন, হাইড্রোলাইসিস)
• দ্বিতীয় ধাপ (Phase II) (কনজুগেশন: গ্লুকুরোনিডেশন, সালফেশন, অ্যাসিটাইলেশন)
• সাইটোক্রোম P450 সুপারফ্যামিলি
• CYP3A4 এবং অন্যান্য প্রধান আইসোফর্ম
• ফার্স্ট-পাস (প্রিসিস্টেমিক) মেটাবলিজম
• এনজাইম ইন্ডাকশন এবং ইনহিবিশন
• ফার্মাকোজেনেটিক পলিমরফিজম
• ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন

Mechanisms

লিপোফিলিক ঔষধগুলিকে প্রথমে প্রথম ধাপের বিক্রিয়া (Phase I reactions) দ্বারা আরও প্রতিক্রিয়াশীল করা হয় — প্রধানত হেপাটিক এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামের মেমব্রেন-বাউন্ড সাইটোক্রোম P450 এনজাইম দ্বারা অনুঘটক অক্সিডেশন — এবং তারপর দ্বিতীয় ধাপে (Phase II) অত্যন্ত জল-দ্রবণীয় গ্রুপগুলির সাথে সংযুক্ত করা হয় পিত্ত বা রেনাল নিষ্কাশনের জন্য (Wilkinson, 2005)। অল্প সংখ্যক CYP আইসোফর্ম, যার মধ্যে CYP3A4 ক্লিনিক্যালি ব্যবহৃত ঔষধগুলির বৃহত্তম অংশকে মেটাবলাইজ করে, বেশিরভাগ অক্সিডেটিভ মেটাবলিজমের জন্য দায়ী (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004)। যেহেতু মৌখিকভাবে শোষিত ঔষধগুলি সিস্টেমিক সংবহনে পৌঁছানোর আগে অন্ত্রের প্রাচীর এবং যকৃৎ অতিক্রম করে, তাই ফার্স্ট-পাস মেটাবলিজম মৌখিক ডোজের যে অংশটি সিস্টেমিকভাবে উপলব্ধ হয় তা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করতে পারে। CYP কার্যকলাপ উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত পলিমরফিজমের মাধ্যমে ব্যক্তিভেদে পরিবর্তিত হয় এবং অন্যান্য ঔষধ ও খাদ্য দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয় যা নির্দিষ্ট এনজাইমগুলিকে প্ররোচিত বা বাধা দেয়, যা অনেক ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন এবং প্রতিক্রিয়ায় ফার্মাকোজেনেটিক পার্থক্যের যান্ত্রিক ভিত্তি (Evans & Relling, 1999)।

Clinical relevance

হেপাটিক ড্রাগ মেটাবলিজমের ভিন্নতা ব্যাখ্যা করতে সাহায্য করে কেন ব্যক্তিভেদে স্ট্যান্ডার্ড ড্রাগ এক্সপোজার ভিন্ন হয় এবং কেন কিছু ঔষধের সংমিশ্রণ ইন্টারঅ্যাক্ট করে। কোন এনজাইমগুলি একটি ঔষধকে মেটাবলাইজ করে তা বোঝা ফার্মাকোজেনোমিক্স এবং ইন্টারঅ্যাকশন পূর্বাভাসের ভিত্তি। এই ভুক্তিটি অন্তর্নিহিত শারীরবৃত্তির বর্ণনা দেয় এবং এটি ডোজ সুপারিশ বা ব্যক্তিগতকৃত প্রেসক্রিপশন পরামর্শের উৎস নয়।

Evidence & guidelines

হেপাটিক ড্রাগ মেটাবলিজমের জৈব-রসায়ন এবং ক্লিনিকাল প্রভাবগুলি স্ট্যান্ডার্ড ফার্মাকোলজি রিভিউগুলিতে বর্ণিত হয়েছে (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), যেখানে CYP নামকরণ নেলসন এবং সহকর্মীরা (2004) দ্বারা মানসম্মত করা হয়েছে এবং ফার্মাকোজেনোমিক কাঠামো ইভান্স ও রেলিং (1999) দ্বারা স্পষ্ট করা হয়েছে।

History

সাইটোক্রোম P450 পিগমেন্টটি ১৯৫০-এর দশকের শেষ এবং ১৯৬০-এর দশকে চিহ্নিত করা হয়েছিল এবং ধীরে ধীরে একটি বৃহৎ জিন সুপারফ্যামিলিতে বিভক্ত হয়েছিল, যার একটি মানসম্মত নামকরণ নেলসন এবং সহকর্মীরা (2004) দ্বারা সুসংহত করা হয়েছিল। এই এনজাইমগুলিতে পলিমরফিজমগুলি ঔষধের প্রতিক্রিয়ার ভিন্নতার কারণ হিসাবে স্বীকৃত হওয়ার ফলে ফার্মাকোজেনেটিক্স এবং পরে ফার্মাকোজেনোমিক্স (Evans & Relling, 1999) ক্ষেত্রটির জন্ম হয়।

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

প্রথম ধাপ (Phase I) এবং দ্বিতীয় ধাপের (Phase II) মেটাবলিজমের মধ্যে পার্থক্য কী?

প্রথম ধাপের বিক্রিয়া (Phase I reactions) (প্রধানত সাইটোক্রোম P450-অনুঘটক অক্সিডেশন) একটি প্রতিক্রিয়াশীল রাসায়নিক গ্রুপ প্রবর্তন বা উন্মোচন করে, যখন দ্বিতীয় ধাপের বিক্রিয়া (Phase II reactions) একটি জল-দ্রবণীয় অণু (যেমন গ্লুকুরোনিক অ্যাসিড বা সালফেট) সংযুক্ত করে যাতে যৌগটি শরীর থেকে নিষ্কাশিত হতে পারে।

একই ঔষধ কেন বিভিন্ন মানুষকে ভিন্নভাবে প্রভাবিত করে?

ঔষধ-মেটাবলাইজিং এনজাইমগুলিতে উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত পার্থক্য, এবং অন্যান্য ঔষধ ও খাদ্য দ্বারা সেই এনজাইমগুলির প্ররোচনা বা বাধা, একটি ঔষধ কত দ্রুত শরীর থেকে পরিষ্কার হয় তা পরিবর্তন করে, যার ফলে একই ডোজ থেকে রক্তের মাত্রা ভিন্ন হয়।