Амфетамини и симпатомиметични стимуланти

Амфетамините са косвени симпатомиметични стимуланти, чието централно действие произтича от принудителното освобождаване на моноаминови невротрансмитери — предимно допамин и норадреналин — в синапса. Като субстратни освобождаващи агенти те действат върху моноаминовите транспортери по начин, който ги разграничава от блокиращите обратното поемане стимуланти, произвеждайки мощни ефекти на активиране, двигателна дейност и подкрепление.

Definition

Амфетамините са клас фенетиламинови симпатомиметични стимуланти, които повишават синаптичните концентрации на допамин и норадреналин главно чрез действие като транспортерни субстрати, насърчаващи обратния транспорт (отток) и нарушаващи везикуларното съхранение на моноамини.

Scope

Темата обхваща молекулната фармакология на амфетамина и тясно свързаните симпатомиметични стимуланти: как те навлизат в невроните чрез транспортери, преразпределят везикуларните запаси и обръщат посоката на транспортерите, за да предизвикат невезикуларен моноаминов отток. Противопоставя този механизъм на освобождаване на блокирането на обратното поемане и свързва получения допаминов пик с наградата и потенциала за злоупотреба. Статията е механистичен справочник, а не клинично ръководство.

Core questions

• Как амфетамините предизвикват освобождаване на моноамини, вместо просто да блокират обратното им поемане?
• Каква роля играят плазмено-мембранните транспортери и везикуларният транспортер на моноамини в действието на амфетамина?
• Защо механизмът на освобождаване се свързва с мощно подкрепляващо действие и потенциал за злоупотреба?

Key concepts

• Косвено симпатомиметично действие
• Субстратен освобождаващ агент на моноамини
• Обратен транспорт (медииран от транспортер отток)
• Нарушаване на везикуларния транспортер на моноамини (VMAT)
• Повишаване на допамин и норадреналин
• Подкрепление и потенциал за злоупотреба

Key theories

Модел на медиирания от транспортера обратен транспорт (отток)

Амфетамините се поглъщат като субстрати от моноаминовите транспортери и, чрез срутване на трансмембранните и везикуларните градиенти, карат транспортерите да работят в обратна посока, освобождавайки допамин и норадреналин в синапса независимо от акционните потенциали и везикуларното сливане.

Mechanisms

Амфетамините са липофилни транспортерни субстрати. Те се пренасят в моноаминергичните неврони от транспортерите на допамин, норадреналин и серотонин, а след като навлязат вътре, пречат на везикуларния транспортер на моноамини и отслабват протонния градиент, поддържащ трансмитера секвестриран във везикулите. Получаването на повишаване на цитоплазмения моноамин, заедно с преразпределението на транспортерите и промените в трансмембранните йонни градиенти, кара плазмено-мембранните транспортери да работят в обратна посока и да изпомпват трансмитера извън клетката — форма на освобождаване, независима от везикулите и от акционния потенциал (Sulzer, 2005). Този механизъм на освобождаване се противопоставя на блокаторите на обратното поемане, които просто забавят клирънса на вече освободен трансмитер; директни образни изследвания показват, че амфетаминът и метилфенидатът повишават допамина по различни пътища (Schiffer et al., 2006). Значителното повишаване на допамина в мезолимбичните пътища свързва механизма с подкреплението и потенциала за злоупотреба (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Амфетамините са фармакологично значими средства при лечението на нарушения на вниманието и на определени нарушения на съня, и са контролирани вещества поради потенциала им за злоупотреба. Механистичният профил обяснява както ефикасността им при повишаване на катехоламинергичното сигнализиране, така и склонността им към злоупотреба. Настоящата статия е образователна и не предоставя препоръки за дозиране или индивидуализирано лечение.

Epidemiology

Стимулантите от амфетаминов тип са сред по-широко използваните психоактивни вещества, като приложението им обхваща медицинска употреба и извънмедицински контексти, а дългата им клинична история включва употреба като потискащи апетита средства, средства за подобряване на работоспособността и средства за лечение на нарушения на вниманието (Heal et al., 2013). Подробни данни за разпространението и вредите са разгледани в литературата, фокусирана върху зависимостите.

History

Амфетаминът е синтезиран за пръв път през 1887 г. и въведен в медицината през 1930-те години, след което е намерил широко и понякога неконтролирано приложение, преди потенциалът му за злоупотреба и въвеждането на регулаторни режими да преоформят ролята му; фармакологичното разбиране на механизма му на освобождаване е консолидирано чрез по-късни изследвания на транспортерите (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Дали ефектите на амфетамина се обясняват напълно само чрез обратния транспорт?

Въпреки че медиираният от транспортера отток е доминиращият модел, относителните приноси на везикуларното изчерпване, трафика на транспортери и канало-подобните транспортерни проводимости към освобождаването, предизвикано от амфетамин, остават активна област на механистична дискусия.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Как се различават амфетамините от метилфенидата на молекулно ниво?

Амфетамините са транспортерни субстрати, предизвикващи активно освобождаване (отток) на допамин и норадреналин, докато метилфенидатът блокира транспортерите, за да забави обратното поемане; и двата повишават извънклетъчните катехоламини, но чрез механистично различни пътища.

Защо амфетамините се наричат косвени симпатомиметици?

Те имитират активирането на симпатиковата нервна система не чрез директно свързване с адренергичните рецептори, а косвено — чрез повишаване на синаптичната наличност на собствените катехоламини на организма.