الأمفيتامينات والمنشطات الودية المقلدة

الأمفيتامينات هي منشطات ودية مقلدة غير مباشرة تنشأ تأثيراتها المركزية من إجبار إطلاق الناقلات العصبية أحادية الأمين - وبشكل رئيسي الدوبامين والنورأدرينالين - في الشق المشبكي. وبصفتها مواد محفزة للإطلاق من نوع الركيزة، فإنها تعمل على ناقلات أحادية الأمين بطريقة تميزها عن المنشطات التي تمنع إعادة الامتصاص، مما ينتج عنه يقظة قوية وتأثيرات حركية ومعززة.

Definition

الأمفيتامينات هي فئة من منشطات الفينيثيلامين الودية المقلدة التي تزيد من تركيزات الدوبامين والنورأدرينالين في الشق المشبكي بشكل رئيسي عن طريق العمل كركائز ناقلة تعزز النقل العكسي (التدفق الخارجي) وتعطل تخزين أحادي الأمين الحويصلي.

Scope

يغطي الموضوع علم الأدوية الجزيئي للأمفيتامين والمنشطات الودية المقلدة وثيقة الصلة: كيف تدخل الخلايا العصبية عبر الناقلات، وتعيد توزيع المخازن الحويصلية، وتعكس اتجاه الناقل لدفع تدفق أحادي الأمين غير الحويصلي. ويقارن هذه الآلية المحفزة للإطلاق مع تثبيط إعادة الامتصاص ويربط الارتفاع الناتج في الدوبامين بالمكافأة واحتمال الإساءة. إنه مرجع ميكانيكي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تنتج الأمفيتامينات إطلاق أحادي الأمين بدلاً من مجرد منع إعادة الامتصاص؟
• ما هي الأدوار التي تلعبها ناقلات غشاء البلازما وناقل أحادي الأمين الحويصلي في عمل الأمفيتامين؟
• لماذا تترجم آلية الإطلاق إلى إمكانية تعزيز قوية وإساءة استخدام؟

Key concepts

• العمل الودي المقلد غير المباشر
• مُطلق أحادي الأمين من نوع الركيزة
• النقل العكسي (التدفق الخارجي بوساطة الناقل)
• اضطراب ناقل أحادي الأمين الحويصلي (VMAT)
• ارتفاع الدوبامين والنورأدرينالين
• التعزيز واحتمال الإساءة

Key theories

نموذج النقل العكسي بوساطة الناقل (التدفق الخارجي)

يتم امتصاص الأمفيتامينات كركائز بواسطة ناقلات أحادية الأمين، وعن طريق انهيار التدرجات عبر الغشاء والحويصلية، تتسبب في تشغيل الناقلات في الاتجاه المعاكس، مما يطلق الدوبامين والنورأدرينالين في الشق المشبكي بشكل مستقل عن جهود الفعل والاندماج الحويصلي.

Mechanisms

الأمفيتامينات هي ركائز ناقلة محبة للدهون. يتم نقلها إلى الخلايا العصبية أحادية الأمين بواسطة ناقلات الدوبامين والنورأدرينالين والسيروتونين، وبمجرد دخولها، فإنها تتداخل مع ناقل أحادي الأمين الحويصلي وتضعف تدرج البروتون الذي يحافظ على الناقل محتجزًا في الحويصلات. يؤدي الارتفاع الناتج في أحادي الأمين السيتوبلازمي، جنبًا إلى جنب مع إعادة توزيع الناقلات والتغيرات في تدرجات الأيونات عبر الغشاء، إلى تشغيل ناقلات غشاء البلازما في الاتجاه المعاكس وضخ الناقل خارج الخلية - وهو شكل من أشكال الإطلاق غير الحويصلي والمستقل عن جهد الفعل (Sulzer, 2005). تختلف آلية الإطلاق هذه عن مثبطات إعادة الامتصاص، التي تبطئ ببساطة إزالة الناقل الذي تم إطلاقه بالفعل؛ تظهر صور التصوير المباشر أن الأمفيتامين والميثيلفينيدات يرفعان الدوبامين عبر مسارات مختلفة (Schiffer et al., 2006). يرتبط الارتفاع الملحوظ في الدوبامين في المسارات الميزوليمبية بالآلية بالتعزيز واحتمال الإساءة (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

الأمفيتامينات هي عوامل مهمة دوائيًا في إدارة الانتباه وبعض الاضطرابات المتعلقة بالنوم، وهي مواد خاضعة للرقابة بسبب احتمالية إساءة استخدامها. يفسر الملف الميكانيكي كلاً من فعاليتها في زيادة إشارات الكاتيكولامين واحتمالية إساءة استخدامها. هذا المدخل تعليمي ولا يقدم توصيات للجرعات أو العلاج الفردي.

Epidemiology

تعد المنشطات من نوع الأمفيتامين من بين المواد النفسية الأكثر استخدامًا على نطاق واسع في الاستخدام الطبي وفي السياقات غير الطبية، ويمتد تاريخها السريري الطويل ليشمل استخدامها كمثبطات للشهية، ومساعدات للأداء، وعلاجات لاضطرابات الانتباه (Heal et al., 2013). يتم تناول بيانات الانتشار والأضرار التفصيلية في الأدبيات التي تركز على الاعتماد.

History

تم تصنيع الأمفيتامين لأول مرة في عام 1887 وتم إدخاله في الطب في ثلاثينيات القرن الماضي، وبعد ذلك شهد استخدامًا واسعًا وغير خاضع للرقابة في بعض الأحيان قبل أن يعيد احتمال إساءة استخدامه وتطوير جداول تنظيمية تشكيل دوره؛ تم توحيد الفهم الدوائي لآلية إطلاقه من خلال أبحاث الناقلات اللاحقة (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

هل يمكن تفسير تأثيرات الأمفيتامين بشكل أفضل عن طريق النقل العكسي فقط؟

بينما يعد التدفق الخارجي بوساطة الناقل هو النموذج السائد، فإن المساهمات النسبية لاستنفاد الحويصلات، وحركة الناقل، والتوصيلات الشبيهة بالقنوات الناقلة في الإطلاق الناجم عن الأمفيتامين لا تزال مجالًا نشطًا للمناقشة الميكانيكية.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

كيف تختلف الأمفيتامينات عن الميثيلفينيدات على المستوى الجزيئي؟

الأمفيتامينات هي ركائز ناقلة تدفع الإطلاق النشط (التدفق الخارجي) للدوبامين والنورأدرينالين، بينما يمنع الميثيلفينيدات الناقلات لإبطاء إعادة الامتصاص؛ كلاهما يرفع الكاتيكولامينات خارج الخلية ولكن عبر مسارات ميكانيكية متميزة.

لماذا تسمى الأمفيتامينات بالمنشطات الودية المقلدة غير المباشرة؟

إنها تحاكي تنشيط الجهاز العصبي الودي ليس عن طريق الارتباط المباشر بمستقبلات الأدرينالين ولكن بشكل غير مباشر، عن طريق زيادة توافر الكاتيكولامينات الخاصة بالجسم في الشق المشبكي.