Αμφεταμίνες και συμπαθομιμητικά διεγερτικά

Οι αμφεταμίνες είναι έμμεσα συμπαθομιμητικά διεγερτικά των οποίων οι κεντρικές δράσεις πηγάζουν από την αναγκαστική απελευθέρωση μονοαμινεργικών νευροδιαβιβαστών — κυρίως ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης — στη σύναψη. Ως ελευθερωτικές ουσίες τύπου υποστρώματος δρουν στους μεταφορείς μονοαμινών με τρόπο που τις διακρίνει από τα διεγερτικά που αναστέλλουν την επαναπρόσληψη, παράγοντας ισχυρά αποτελέσματα αφύπνισης, κινητικότητας και ενίσχυσης.

Definition

Οι αμφεταμίνες αποτελούν κατηγορία φαινυλαιθυλαμινικών συμπαθομιμητικών διεγερτικών που αυξάνουν τις συναπτικές συγκεντρώσεις ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης κυρίως δρώντας ως υποστρώματα μεταφορέων που προάγουν την αντίστροφη μεταφορά (εκροή) και διαταράσσουν την κυστιδιακή αποθήκευση μονοαμινών.

Scope

Το θέμα καλύπτει τη μοριακή φαρμακολογία της αμφεταμίνης και στενά συγγενών συμπαθομιμητικών διεγερτικών: τον τρόπο εισόδου τους στους νευρώνες μέσω μεταφορέων, ανακατανομής κυστιδιακών αποθεμάτων και αντιστροφής κατεύθυνσης μεταφορέα για επαγωγή μη κυστιδιακής εκροής μονοαμινών. Αντιπαραβάλλει αυτόν τον μηχανισμό ελευθέρωσης με την αναστολή επαναπρόσληψης και συνδέει τη σχετική άνοδο της ντοπαμίνης με την ανταμοιβή και τον κίνδυνο κατάχρησης. Αποτελεί μηχανιστική αναφορά και όχι κλινική καθοδήγηση.

Core questions

• Πώς προκαλούν οι αμφεταμίνες απελευθέρωση μονοαμινών αντί να αναστέλλουν απλώς την επαναπρόσληψη;
• Ποιους ρόλους διαδραματίζουν οι μεταφορείς πλασματικής μεμβράνης και ο κυστιδιακός μεταφορέας μονοαμινών στη δράση αμφεταμινών;
• Γιατί ο μηχανισμός απελευθέρωσης μεταφράζεται σε ισχυρό ενισχυτικό και καταχρηστικό δυναμικό;

Key concepts

• Έμμεση συμπαθομιμητική δράση
• Ελευθερωτής μονοαμινών τύπου υποστρώματος
• Αντίστροφη μεταφορά (εκροή μέσω μεταφορέα)
• Διαταραχή κυστιδιακού μεταφορέα μονοαμινών (VMAT)
• Άνοδος ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης
• Ενίσχυση και κίνδυνος κατάχρησης

Key theories

Μοντέλο αντίστροφης μεταφοράς (εκροής) μέσω μεταφορέα

Οι αμφεταμίνες προσλαμβάνονται ως υποστρώματα από τους μεταφορείς μονοαμινών και, καταρρέοντας τις διαμεμβρανικές και κυστιδιακές βαθμίδες, προκαλούν την αντίστροφη λειτουργία των μεταφορέων, απελευθερώνοντας ντοπαμίνη και νορεπινεφρίνη στη σύναψη ανεξάρτητα από δυναμικό ενέργειας και κυστιδιακή σύντηξη.

Mechanisms

Οι αμφεταμίνες είναι λιπόφιλα υποστρώματα μεταφορέων. Μεταφέρονται στα μονοαμινεργικά νευρονία από τους μεταφορείς ντοπαμίνης, νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης, και μόλις βρεθούν στο εσωτερικό παρεμβαίνουν στον κυστιδιακό μεταφορέα μονοαμινών και αποδυναμώνουν τη βαθμίδα πρωτονίων που διατηρεί τον νευροδιαβιβαστή εγκλωβισμένο στα κυστίδια. Η προκύπτουσα αύξηση της κυτοπλασματικής μονοαμίνης, μαζί με την ανακατανομή μεταφορέων και τις μεταβολές στις βαθμίδες ιόντων διαμεμβρανικής, προκαλεί την αντίστροφη λειτουργία των μεταφορέων πλασματικής μεμβράνης και αντλεί τον νευροδιαβιβαστή έξω από το κύτταρο — μια μη κυστιδιακή, ανεξάρτητη από δυναμικό ενέργειας μορφή απελευθέρωσης (Sulzer, 2005). Αυτός ο μηχανισμός ελευθέρωσης έρχεται σε αντίθεση με τους αναστολείς επαναπρόσληψης, οι οποίοι απλώς επιβραδύνουν την απομάκρυνση ήδη απελευθερωθέντος νευροδιαβιβαστή· απεικονιστικές μελέτες απευθείας σύγκρισης δείχνουν ότι αμφεταμίνη και μεθυλφαινιδάτη αυξάνουν την ντοπαμίνη μέσω διαφορετικών οδών (Schiffer et al., 2006). Η εντονη άνοδος ντοπαμίνης στα μεσολιμβικά μονοπάτια συνδέει τον μηχανισμό με την ενίσχυση και τον κίνδυνο κατάχρησης (Heal et al., 2013· Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Οι αμφεταμίνες αποτελούν φαρμακολογικά σημαντικές ουσίες στη διαχείριση διαταραχών προσοχής και ορισμένων διαταραχών ύπνου, και κατατάσσονται ως ελεγχόμενες ουσίες λόγω του δυναμικού κατάχρησης. Το μηχανιστικό προφίλ εξηγεί τόσο την αποτελεσματικότητά τους στην ενίσχυση της κατεχολαμινεργικής σηματοδότησης όσο και τον κίνδυνο κακής χρήσης. Το παρόν λήμμα έχει εκπαιδευτικό χαρακτήρα και δεν παρέχει συστάσεις δοσολογίας ή εξατομικευμένης θεραπείας.

Epidemiology

Τα διεγερτικά τύπου αμφεταμίνης ανήκουν στις πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες ψυχοδραστικές ουσίες τόσο σε ιατρικό όσο και σε μη ιατρικό πλαίσιο, και η μακρά κλινική ιστορία τους εκτείνεται από χρήση ως ανορεκτικά, βελτιωτικά απόδοσης και θεραπείες για διαταραχές προσοχής (Heal et al., 2013). Λεπτομερή δεδομένα επιπολασμού και βλάβης εξετάζονται στη βιβλιογραφία που επικεντρώνεται στην εξάρτηση.

History

Η αμφεταμίνη συντέθηκε για πρώτη φορά το 1887 και εισήχθη στην ιατρική κατά τη δεκαετία του 1930, μετά την οποία γνώρισε ευρεία και ενίοτε ανεξέλεγκτη χρήση πριν ο κίνδυνος κατάχρησης και η ανάπτυξη ρυθμιστικών καθεστώτων αναδιαμορφώσουν τον ρόλο της· η φαρμακολογική κατανόηση του μηχανισμού απελευθέρωσης κωδικοποιήθηκε μέσα από μεταγενέστερη έρευνα μεταφορέων (Heal et al., 2013· Sulzer, 2005).

Debates

Εξηγούνται τα αποτελέσματα της αμφεταμίνης αποκλειστικά από την αντίστροφη μεταφορά;

Ενώ η εκροή μέσω μεταφορέα αποτελεί το κυρίαρχο μοντέλο, οι σχετικές συνεισφορές της κυστιδιακής εξάντλησης, της κυτταρικής διαμεταφοράς μεταφορέων και των αγωγιμοτήτων μεταφορέα τύπου καναλιού στην αμφεταμινο-επαγόμενη απελευθέρωση παραμένουν ενεργός τομέας μηχανιστικής συζήτησης.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Πώς διαφέρουν οι αμφεταμίνες από τη μεθυλφαινιδάτη σε μοριακό επίπεδο;

Οι αμφεταμίνες είναι υποστρώματα μεταφορέων που επάγουν ενεργό απελευθέρωση (εκροή) ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, ενώ η μεθυλφαινιδάτη αναστέλλει τους μεταφορείς για να επιβραδύνει την επαναπρόσληψη· και οι δύο αυξάνουν τις εξωκυτταρικές κατεχολαμίνες αλλά μέσω μηχανιστικά διαφορετικών οδών.

Γιατί ονομάζονται οι αμφεταμίνες έμμεσα συμπαθομιμητικά;

Μιμούνται την ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος όχι δεσμεύοντας απευθείας αδρενεργικούς υποδοχείς, αλλά έμμεσα, αυξάνοντας τη συναπτική διαθεσιμότητα των ενδογενών κατεχολαμινών του οργανισμού.